암 관련 상향조절 유전자(cancer upregulated gene, CUG) 2의 과발현은 향상된 상피-중간엽 전이, 구형(sphere) 형성 및 독소루비신(doxorubicin) 내성과 같은 암 줄기세포 유사 표현형을 유도한다. 그러나 CUG2에 의한 종양발생의 정확한 기전은 아직 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 마이크로RNA 마이크로어레이를 이용하여 CUG2의 과발현이 마이크로RNA 수준에 미치는 영향을 평가하였다. CUG2를 과발현하였을 때 miR-3656의 수준은 감소하였다. 이 결과에 근거하여, 해당 마이크로RNA의 표적 단백질을 추가로 확인하였다. 우리는 miR-3656이 표적하는 것으로 보고된 바가 없는 Jumonji C domain-containing protein 5(JMJD5)에 주목하였다. CUG2를 과발현한 경우, 대조군 세포에 비해 JMJD5 발현이 상향조절되었다. 3' 비번역영역(3' untranslated region, 3'UTR) 분석 결과, miR-3656 mimic는 JMJD5 3'UTR을 표적하였으나, 돌연변이 JMJD5 3'UTR에는 표적하지 못했으며, 이는 miR-3656이 JMJD5 전사체를 표적함을 시사한다. miR-3656 mimic를 투여하면 웨스턴 블롯팅에서 JMD5의 단백질 수준이 감소하였다. 또한 miR-3656 mimic는 CUG2 유도에 의한 세포 이동, 회피(evasion) 및 구형 형성을 감소시켰고, 세포를 독소루비신에 더 민감하게 만들었다. 소형 간섭 RNA(small interfering RNA)로 JMJD5를 억제하였을 때, CUG2 유도 암 줄기세포 유사 표현형은 방해되었다. 따라서 CUG2의 과발현은 miR-3656 수준을 감소시켜 JMJD5의 상향조절을 유도하고, 궁극적으로 암 줄기세포 유사 표현형의 형성에 기여한다.

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