목적: 암 발현 유전자 2(Cancer upregulated gene 2, CUG2) 과발현이 암 줄기세포 유사 표현형을 유도하는 기전은 완전히 이해되지 않았다. CUG2를 과발현한 A549 암세포(A549-CUG2)에서 대조군 세포(A549-Vec)에 비해 표피성장인자수용체(EGFR) 키나아제의 증가된 활성과 발현이 보고되었기 때문에, EGFR 신호전달의 하위 분자로서 Sprouty2(Spry2) 단백질이 주목받고 있다. 따라서 본 연구는 CUG2 과발현 폐암세포에서 Spry2의 역할을 규명하고자 하였다. 재료 및 방법: Spry2 발현 수준은 Western blotting 및 qRT-PCR로 A549-CUG2 및 A549-Vec 세포에서 확인하였다. Spry2 억제 및 과발현 이후 세포 이동성, 침윤 및 구형(sphere) 형성을 평가하였다. EGFR-Stat1 및 Akt-ERK 단백질 인산화 수준은 면역블로팅으로 검출하였다. Spry2 신호전달의 하위에서 NEK2 키나아제 및 β-catenin 리포터 분석을 수행하였다. 결과: A549-CUG2 세포는 A549-Vec 세포보다 Spry2 단백질 수준이 낮았으나, qRT-PCR을 통해 두 세포 간 Spry2 전사체 수준에는 차이가 없었다. 또한 MG132 처리로 Spry2의 단백질 수준 및 유비퀴틴화가 증가하여, Spry2 단백질 발현이 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 조절될 수 있음을 시사하였다. Spry2의 결합 파트너로 알려진 c-Cbl의 강제 발현은 Spry2 단백질 수준을 감소시킨 반면, c-Cbl의 녹다운은 반대로 Spry2 단백질 수준을 증가시켰다. 상피-간엽 전이(EMT) 및 구형 형성은 Spry2 siRNA 처리 시 A549-Vec 세포에서 증가하여, CUG2 유도 종양발생에서 Spry2의 역할을 확인하였다. 또한 EMT 및 구형 형성은 EGFR-Stat1 및 β-catenin-NEK2-Yap1 신호전달 경로의 조절을 통해 Spry2 단백질 수준으로부터 결정되었다. 결론: CUG2는 세포 증식의 부정 신호 분자인 Spry2의 단백질 수준을 c-Cbl을 통해 감소시키며, 이는 EGFR 및 β-catenin 신호전달 경로를 활성화하여 결과적으로 암 줄기세포 유사 표현형 유도에 기여할 가능성이 있다.

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