그린생명과학(주)
수율 및 순도가 개선된 데시타빈의 제조방법
Improved preparation method of Decitabine
특허 요약
본 발명은 순도 및 수율이 개선된 데시타빈의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 1,3,5-트리아세틸-2-디옥시라이보스와 실릴기가 도입된 5-아자시토신을 티엠에스오트리플레이트 루이스 산의 존재하에 메틸렌클로라이드 또는 EDC 용매에서 반응시키는 단계(단계 1). 상기 단계 1에서 얻은 반응 생성물을 재결정화 용매로서 에틸아세테이트를 사용하여 결정화된 중간 생성물을 얻는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 얻은 결정화된 중간 생성물로부터 아세틸기가 탈보호된 최종 생성물인 데시타빈을 얻는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 수율 및 순도가 개선된 데시타빈의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 종래에 언급되지 않은 출발물질과 그의 합성방법을 사용하여 이성질체의 형성을 최소화시킬 수 있고, 또한 전구체를 보호된 아민의 형태가 아닌, 자유 아민(free amine) 형태로 결정화된 새로운 전구체를 경유하여 최종 제품 순도를 99.5% 이상으로 높일 수 있으므로 고순도, 고수율의 데시타빈을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
청구항
번호청구항
1

하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,화학식 2의 1,3,5-트리아세틸-2-디옥시라이보스와 화학식 3의 실릴기가 도입된 5-아자시토신을 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 루이스산의 존재하에 메틸렌클로라이드 또는 EDC 용매에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계 (단계 1);상기 단계 1에서 얻은 화학식 4의 화합물을 재결정화 용매로서 에틸아세테이트를 사용하여 화학식 5의 화합물을 얻는 단계 (단계 2); 상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 화합물로부터 아세틸기가 탈보호된 화학식 1의 데시타빈을 얻는 단계 (단계 3)를 포함하여 이루어지는 수율 및 순도가 개선된 데시타빈의 제조방법에 있어서, 상기 방법은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,화학식 6의 2-디옥시-D-라이보스를 염산 존재하에 메탄올 용매에서 2025 ℃로 조절하여 반응시켜 화학식 7의 2-디옥시라이보스 메틸글리코사이드를 얻는 단계 (단계 A); 상기 단계 A에서 얻은 화학식 7의 2-디옥시라이보스 메틸글리코사이드를 2025 ℃ 에틸아세테이트 용매에 용해시킨 후 무수 아세트산 및 피리딘을 첨가하고 7080 ℃로 가온하여 아세틸기로 보호화된 화학식 8의 3,5,-디아세틸-2-디옥시라이보스 메틸글루코사이드를 얻는 단계 (단계 B); 및 상기 단계 B에서 얻은 화학식 8의 3,5,-디아세틸-2-디옥시라이보스 메틸글루코사이드를 2025 ℃ 아세트산 용매에 용해시킨 후, 무수아세트산 및 황산을 첨가하여 반응시켜 화학식 2의 1,3,5-트리아세틸-2-디옥시라이보스를 제조하는 단계(단계 C)를 상기 단계 1 이전에 더 포함하는 것을 특징으로 하는 수율 및 순도가 개선된 데시타빈의 제조방법.[반응식 1][반응식 2]