광유도 교차결합 및 항-PD-L1 폴리펩티드가 포함된 리포좀 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
Photo-induced crosslinked and anti-PD-L1 peptide incorporated liposomes, and pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of cancer comprising the same
특허 요약
본 발명은 세포 표면의 PD-L1에 다가 가교 결합을 하여 PD-L1의 분해를 유도할 수 있는 리포좀과 이의 용도에 관한 것으로, 혈청에서 높은 구조적 안정성을 보이며, 암 세포의 표면에 존재하는 PD-L1과 다중 결합을 형성함으로써, 엔도시토시스를 통해 PD-L1을 리소좀으로 전달함으로써, PD-L1이 재활용되지 않고 지속적으로 분해되므로 종래 면역관문억제제에 비해 종양 세포에 대한 T 세포 매개 항종양 면역 반응을 갖는다.
청구항
번호청구항
1

(a) DC8,9PC(1,2-bis(10,12-tricosadiynoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine)로 이루어진 광중합 인지질;(b) 인지질; 및(c) DSPE-PEG-endo-BCN와 아지드기(-N3)를 갖는 PD-L1에 특이적인 폴리펩티드가 클릭반응으로 결합하여 형성된 지질 접합체;를 포함하고,상기 (a), (b), (c)에 의해 지질 이중층 구조를 형성하되, 상기 지질 이중층의 외부 표면에 PD-L1에 특이적인 폴리펩티드가 위치하는 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀.

2

제1항에 있어서,상기 (b) 인지질은 디미리스토일 포스파티딜 콜린(DMPC), 디스테아로일 포스파티딜 콜린(DSPC), 디올레오일 포스파티딜 콜린(DOPC), 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC), 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DMPG), 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤(DSPG), 디올레오일 포스파티딜 글리세롤(DOPG), 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG), 디미리스토일 포스파티딜 세린(DMPS), 디스테아로일 포스파티딜 세린(DSPS), 디올레오일 포스파티딜 세린(DOPS), 디팔미토일 포스파티딜 세린(DPPS), 디올레오일 포스파티딜 에탄올아민(DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), 팔미토일올레오일-포스파티딜에탄올아민(POPE) 및 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-시클로헥산-1-카르복실레이트(DOPE-mal), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디미리스토일포스포에탄올아민(DMPE) 및 디스테아로일-포스파티딜-에탄올아민(DSPE)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀.

3

제1항에 있어서,상기 (c)의 지질 접합체는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀.[화학식 1]상기 화학식 1에서, X는 서열번호 1 내지 4로 표시되는 폴리펩티드이다.상기 아지드기는 폴리펩티드의 C 말단 카르복실기에 결합되며, n은 1 내지 50의 정수이다.

4

제1항에 있어서,상기 리포좀은 지질 이중층을 구성하는 (a) DC8,9PC가 자외선(ultraviolet rays; UV)에 의해 중합되는 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀.

5

제1항에 있어서,상기 리포좀은 제타 전위가 -5 내지 -1 mV인 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀.

6

제1항에 있어서,상기 리포좀은 100 내지 200 nm의 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀.

7

제1항에 따른 면역관문억제용 리포좀을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.

8

제7항에 있어서,상기 암은 위암, 폐암, 비소세포성 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암, 자궁경부암, 골암, 비소세포성 골암, 혈액암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 직장암, 항문 부근암, 결장암, 나팔관암, 자궁내막암, 질암, 음문암, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 침샘암, 육종암, 가성점액종, 간모세포종, 고환암, 교모세포종, 구순암, 난소생식세포종양, 기저세포암, 다발성골수종, 담낭암, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 복막암, 설암, 소세포암, 소아림프종, 신경모세포종, 십이지장암, 요관암, 성상세포종, 수막종, 신우암, 외음부암, 흉선암, 중추신경계(central nervous system, CNS) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.

9
  1. (a) DC8,9PC(1,2-bis(10,12-tricosadiynoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine)로 이루어진 광중합 인지질; (b) 인지질; 및 (c) DSPE-PEG-endo-BCN와 아지드기(-N3)를 갖는 PD-L1에 특이적인 폴리펩티드가 클릭반응으로 결합하여 형성된 지질 접합체;을 혼합하여 지질 용액(lipid solution)을 제조하는 단계;2) 상기 지질 용액을 비활성 분위기에서 회전 증발시켜 지질막(lipid film)을 제조하는 단계;3) 상기 지질막에 완충액을 처리하여 수화시켜 리포좀을 제조하는 단계; 및4) 상기 리포좀에 자외선(UV)을 조사하는 단계;를 포함하는 면역관문억제용 리포좀의 제조방법.
10

제9항에 있어서,상기 1) 단계에서, (a) 광중합 인지질 40 내지 50 몰%, (b) 인지질 40 내지 50 몰% 및 (c) 지질 접합체 5 내지 15 몰%을 혼합한 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀의 제조방법.

11

제9항에 있어서,상기 2) 단계 후, 초음파 처리하고, 압출하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀의 제조방법.

12

제9항에 있어서,상기 3) 단계에서, 수화는 30 내지 50 ℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 면역관문억제용 리포좀의 제조방법.