게일루사신 유도체의 신규한 합성방법
Novel Synthtic Method for gaylussacin derivatives
특허 요약
본 발명은 게일루사신 유도체의 신규한 합성 방법 등에 관한 것으로, 본 발명의 합성 과정은 비교적 짧은 합성 과정으로, 각 합성 단계가 간단하여 최적화 과정을 통해 대량 합성에 적용될 수 있으며, 특히 최종 화합물의 분리 단계가 대량 합성에 적용하기 힘든 크로마토그래피 과정 없이, 단순한 추출과 세척 과정으로 이루어지고 있는 만큼 단시간에 전임상/임상 단계에 필요한 양을 고순도로 확보할 수 있을 것으로 기대된다.
청구항
번호청구항
1

하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법:2,4,6-트리히드록시벤조산에 선택적으로 보호기 및 활성기를 도입시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계;상기 제1 중간체를 스티렌과 헤크 반응시켜, 화학식 5로 표시되는 제2 중간체를 제조하는 단계; 및상기 제2 중간체를 당화시키는 단계.[화학식 4][화학식 5][화학식 7](여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이고,R2는 H 또는 OH이다.)

2

제1항에 있어서,상기 활성기는 트리플루오로메탄술퍼닐 (TfO-)기인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

3

제1항에 있어서,상기 보호기는 아세탈 및 벤조일 (BzO-)기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

4

제1항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계는 하기 단계로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법:상기 2,4,6-트리히드록시벤조산을 아세톤 및 유기산과 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤조산 무수물 및 염기 촉매와 염기 조건 하에서에서 반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 염기 조건 하에서 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계.[화학식 2] [화학식 3][화학식 4]

5

제4항에 있어서, 상기 유기산은 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 옥살산, 구연산, 및 벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

6

제4항에 있어서, 상기 염기 촉매는 피리딘, 트리에틸아민, 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

7

제4항에 있어서, 상기 염기 조건을 형성하기 위해 사용되는 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 인산일수소나트륨(NaHPO4), 수산화나트륨(NaOH), 탄산리튬(Li2CO3), 수산화리튬(LiOH), 탄산수소칼륨(KHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 인산일수소칼륨(KHPO4) 및 수산화칼륨(KOH)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

8

제1항에 있어서,상기 당화된 제2 중간체는 화학식 6으로 표시되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.[화학식 6](여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이다.)

9

제1항에 있어서,상기 당화된 제2 중간체의 보호기를 이탈시켜, 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

10

제9항에 있어서,상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계는 크로마토그래피 과정을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

11

제1항에 있어서,상기 제조 방법은 2,4,6-트리히드록시벤조산 대비 화학식 7으로 표시되는 화합물의 수율이 15% 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.

12

하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법:2,4,6-트리히드록시벤조산으로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성하고, 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하고, 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하고,화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성하고, 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하고, 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 단계.[화학식 2] [화학식 3][화학식 4][화학식 5][화학식 6][화학식 7](여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이고,R2는 H 또는 OH이다.)