이속사졸을 중심구조로 갖는 신규 화합물 및 이를 함유하는 당뇨병 치료용 약학 조성물
NOVEL COMPOUND HAVING ISOXAZOLE CORE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DIABETES CONTAINING THE SAME MOLECULAR SKELETONS
특허 요약
본 발명은 이속사졸을 중심구조로 갖는 신규 화합물 및 이의 제조방법과, 이속사졸을 중심구조로 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PPAR 감마 관련 질병 치료용 약학 조성물을 제공한다.
청구항
번호청구항
1

하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 이속사졸을 중심구조로 갖는 화합물.[화학식 1][화학식 2](상기 화학식 1 및 2에서, R1은 수소, C1C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 또는 -CR2COR' (여기서 R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 플루오로이고, R'은 OR'' 또는 NR''2이며, 여기서 R''은 서로 독립적으로 수소, C1C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2C8의 알케닐, C2C8의 알키닐, C3C8의 시클로알킬, C6C20의 아릴 또는 C4C20의 헤테로아릴)이고,R2는 C1C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C3C8의 시클로알킬; 비치환 또는 C1C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐화알킬, C1C3의 알콕시 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환된 벤질; 비치환 또는 C1C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐화알킬, C1C3의 알콕시 및 할로겐 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 페네틸; 메틸렌디옥시페닐; 또는 나프틸이고 ,R3는 C1C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C3C8의 시클로알킬; 비치환 또는 C1C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐화알킬, C1C3의 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아지도 중 하나 이상으로 치환된 벤질; 비치환 또는 C1C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐화알킬, C1C3의 알콕시 및 할로겐, 니트로, 아미노 및 아지도 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 페네틸; 또는 메틸렌디옥시페닐이고,R4는 수소, C1C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 벤질 또는 RNHCO- () (여기서 R은 C1C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C3C8의 시클로알킬; 비치환 또는 C1C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐화알킬, C1C3의 알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 아지도 중 하나 이상으로 치환된 벤질; 비치환 또는 C1C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐화알킬, C1C3의 알콕시 및 할로겐, 니트로, 아미노 및 아지도 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 페네틸; 또는 메틸렌디옥시페닐)이다.)

2

제 1항에 있어서,상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1 또는 1-2로 표시되는 것인 화합물.[화학식 1-1] [화학식 1-2]

3

제 1항에 있어서,상기 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페네틸, 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-n-부틸페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고,상기 R3는 에틸, 페닐, 벤질, 4-니트로벤질, 4-아미노벤질, 4-아지도벤질, 페네틸, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-n-부틸페닐, 3,5-디메톡시페닐, 시클로헥실, 3,4-디메톡시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐이고,상기 R4는 수소, C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 벤질 또는 RNHCO- () (여기서 R은 에틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-n-부틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아지도페닐, 4-아미노페닐, 3,5-디메톡시페닐, 시클로헥실, 3,4-디메톡시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐)인 화합물.

4

제 1항에 있어서,상기 R1은 수소 또는 -CR2COR' (여기서 R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 플루오로이고, R'은 OR'' 또는 NR''2이며, 여기서 R''은 서로 독립적으로 수소, C1C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2C8의 알케닐, C2C8의 알키닐, C3C8의 시클로알킬, C6C20의 아릴 또는 C4C20의 헤테로아릴)이고, 상기 R4는 수소 또는 RNHCO- () (여기서 R은 에틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-n-부틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아지도페닐, 4-아미노페닐, 3,5-디메톡시페닐, 시클로헥실, 3,4-디메톡시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐)인 화합물.

5

제1항에 있어서, 상기 화합물은 PPAR 감마 선택적 작용제인 화합물.

6

제1항에 따른 이속사졸을 중심구조로 갖는 화합물의 제조방법으로, 출발물질인 4-하이드록시벤즈알데하이드 또는 메틸 4-하이드록시벤조에이트에, 비치환 또는 O 또는 Si로 치환된 할로겐알킬을 반응시켜 하기 화학식 3-1 또는 화학식 3-2의 중간체 화합물을 제조하는 제1단계; 및[화학식 3-1][화학식 3-2]상기 제1단계에서 제조된 화학식 3-1 화합물을 하이드록실아민 및 탄산나트륨과 반응시킨 후, 1-펜타인-3올과 반응시킨 다음, 이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 4-1의 제1목적 화합물을 제조하는 제1a단계; 또는 상기 제1단계에서 제조된 화학식 3-2 화합물을 소듐하이드라이드 및 아세토나이트릴과 반응시킨 후, 알데하이드, 아릴브로마이드 및 헤테로아릴브로마이드 중 하나 이상과 반응시킨 다음, 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 4-2의 제1목적 화합물을 제조하는 제1b단계;[화학식 4-1][화학식 4-2]를 포함하는 화합물의 제조방법.

7

제 6항에 있어서,상기 제조방법은 상기 제1a단계 또는 제1b단계에서 제조된 화학식 4-1 또는 화학식 4-2의 제1목적 화합물을 이소시아네이트 또는 벤질브로마이드와 반응시켜 화학식 1 또는 화학식 2의 제2목적 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하며,상기 제2 목적 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2에서 R4 가 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 벤질 또는 RNHCO- () (여기서 R은 에틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-n-부틸페닐, 4-니트로페닐, 4-아지도페닐, 4-아미노페닐, 3,5-디메톡시페닐, 시클로헥실, 3,4-디메톡시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐)인 화합물의 제조방법.

8

제6항 또는 제7항에 있어서,상기 제1목적 화합물 및 상기 제2목적 화합물에서 R1은 CR2COOC(CH3)3이고,상기 제조방법은 상기 제1목적 화합물 또는 상기 제2 목적 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 1 또는 화학식 2의 제3 목적 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하며,상기 제3 목적 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2에서 R1 = -CR2COOH, R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 플루오로인 화합물의 제조방법.

9

제8항에 있어서,상기 제조방법은 상기 제3 목적 화합물을 아민 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염, 하이드록시벤조트리아졸과 반응시켜 화학식 1 또는 화학식 2의 제4목적 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하며,상기 제4 목적 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2에서 R1 = -CR2CONR''2, R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 플루오로이고, R''은 서로 독립적으로 수소, C1C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2C8의 알케닐, C2C8의 알키닐, C3C8의 시클로알킬, C6C20의 아릴 또는 C4C20의 헤테로아릴인 화합물의 제조방법.

10

제8항에 있어서,상기 제조방법은 상기 제3 목적 화합물을 알코올 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염, 4-다이메틸아미노피리딘과 반응시켜 화학식 1 또는 화학식 2의 제4목적 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하며, 상기 제4 목적 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2에서 R1 = -CR2COOR'', R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 플루오로이고, R''은 서로 독립적으로 수소, C1C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2C8의 알케닐, C2C8의 알키닐, C3C8의 시클로알킬, C6C20의 아릴 또는 C4C20의 헤테로아릴인 화합물의 제조방법.

11

제6항 또는 제7항에 있어서,상기 제1목적 화합물 및 상기 제2목적 화합물에서 R1은 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)이고,상기 제조방법은 상기 제1목적 화합물 또는 상기 제2 목적 화합물을 플루오르화수소 및 피리딘과 반응시켜 화학식 1 또는 화학식 2의 제3 목적 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하며,상기 제3 목적 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2에서 R1 = H인 화합물의 제조방법.

12

제11항에 있어서, 상기 제조방법은 상기 제 3 목적 화합물을 알킬 브로마이드와 반응 시켜 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하며,상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2에서 R1 이 C1~C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬인 화합물의 제조방법.

13

제 6항에 있어서,상기 할로겐알킬은 tert-부틸-α-브로모아이소부티레이트 또는 tert-부틸디메틸실릴클로라이드인 제조방법.

14

제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 이속사졸을 중심구조로 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병, 비만 및 염증성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 PPAR 감마 관련 질병 치료용 약학 조성물.