프리마퀸 디포스페이트와 그 타겟으로 USP1의 혈관누수차단 효과
VASCULAR LEAKAGE BLOCKING EFFECT OF PRIMAQUINE DIPHOSPHATE AND ITS TARGETS USP1
특허 요약
본 발명은 USP1 억제제를 포함하는 혈관누출 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 USP1 억제제의 스크리닝 방법에 관한 것으로서, USP1 억제제 및 프로마퀸 디포스페이트가 혈관내피세포의 사멸을 억제하고, VEGF에 의해 유도된 액틴 스트레스 파이버의 형성을 억제하며 외피 액틴 링 구조를 증가시켜 혈관누출을 억제하는 것을 확인하였다. 따라서, USP1 억제제를 포함하는 본 발명에 의한 조성물은 혈관누출 및 혈관누출에 의해 야기되는 다양한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
청구항
번호청구항
1

USP1 억제제를 포함하며, 상기 USP1 억제제는 USP1 단백질에 대한 항체, USP1 유전자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA 및 프리마퀸 디포스페이트(primaquine diphosphate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 혈관누출(vascular leakage) 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

2

제1항에 있어서, 상기 혈관누출 질환은 당뇨병, 염증, 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성, 녹내장, 협착, 재협착, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 뇌부종, 관절염, 관절병증, 포도막염, 염증성 장질환, 황반부종, 고지혈증, 허혈성질환, 당뇨병성 족부궤양, 폐성고혈압, 급성 폐손상, 심근허혈, 심부전, 급성하지허혈, 심근경색, 뇌졸증, 허혈 또는 재관류 손상, 혈관누출 증후군, 부종, 이식거부, 화상, 급성 또는 성인 호흡곤란증후군, 패혈증 또는 자가면역질환인 약학적 조성물.

3

제1항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 VEGF의 활성을 억제하는 것인 약학적 조성물.

4

USP1 단백질에 대한 항체, USP1 유전자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA 및 프리마퀸 디포스페이트(primaquine diphosphate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 USP1 억제제를 포함하며, 혈관누출로 인한 암세포의 전이 방지용 약학적 조성물.

5

제4항에 있어서, 상기 조성물은 항암제와 병용투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.

6

제4항에 있어서, 상기 USP1 억제제는 VEGF의 활성을 억제하는 것인 약학적 조성물.

7

제5항에 있어서, 상기 항암제는 메클로르에타민(mechlorethamine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamaide), 클로람부실(chlorambucil), 티오테파(thiotepa), 알트레타민(altretamine), 프로카바진(procarbazine), 부설판(busulfan), 스트렙토조신(streptozocin), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 다카바진(dacabazine), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 탁소테르(taxotere), 벨반(velban), 온코빈(oncovin), 나벨빈(navelbine), 플루오로우라실(fluorouracil), 카페시타빈(capecitabine), 사이타라빈(cytarabine), 젬시타빈(gemcitabine), 플루다라빈(fludarabine), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉시드(pemetrexed), 메르캅토퓨린(mercaptopurin), 하이캄틴(hycamtin), 캄토사(camptosar), 베페시드(vepesid), 탁솔(taxol), 블레오세인(blenoxane), 아드리아마이신(adriamycin), 세루비딘(cerubidine), 트라스투주맙(trastuzumab), 퍼투주맙(pertuzumab), 파니투주맙(panitumumab), 세툭시맙(cetuximab), 베바시주맙(bevacizumab), 라무시주맙(ramucirumab), 애플리버셉트(aflibercept), 리툭시맙(rituximab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 다라투무맙(daratumumab), 데노수맙(denosumab), 이브루티닙(ibrutinib), 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib), 이마티닙(imatinib), 보수티닙(bosutinib), 오시머티닙(osimertinib), 엘로티닙(erlotinib), 기피티닙(gefitinib), 닌테다닙(nintedanib), 수니티닙(sunitinib), 소라페닙(sorafenib), 카보산티닙(cabozantinib), 레바티닙(lenvatinib), 레고라페닙(regorafenib), 엑시티닙(axitinib), 파조파닙(pazopanib), 카보잔티닙(cabozantinib), 트라메티닙(trametinib), 다브라페닙(dabrafenib), 아베마시클립(abemaciclib), 팔보시클립(palbociclib), 레날리도마이드(lenalidomide), 룩소리티닙(ruxolitinib), 알렉티닙(alectinib), 크리조티닙(crizotinib), 올라파립(olaparib), 익사조밉(lxazomib), 베네토클락스(venetoclax), 이필립무맙(ipilimumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 세미플리맙(cemiplimab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 더발루맙(duralumab), 티사젠렉류셀(tisagenlecleucel), 애시카브타젠 실루셀(axicabtagene ciloleucel), 젬투주맙-오조가마이신(gemtuzumab-ozogamicin), 브렌투시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 트라스투주맙 엠탄신(trastuzumab emtansine), 이노투주맙 오조가마이신(inotuzumab ozogamicin), 에리불린 메실레이트(eribulin mesylate), 블리나투모맙(blinatumomab), 타리모젠 라헤르파레프벡(talimogene laherparepvec), 시푸류셀-T(sipulecucel-T), 비칼루타미드(bicalutamide), 엔잘루타미드(enzalutamide), 타목시펜(tamoxifen), 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 엑스메스탄(exemestane), 풀베스트란트(fulvestrant), 비타민 A, 트레티노인(tretinoin), 알리트레티노인(alitretinoin), 탈리도마이드(thalidomide) 및 레날리도마이드(lenalidomide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.

8

USP1 단백질 또는 USP1 유전자를 후보물질과 접촉시키고, 그에 따른 USP1 단백질의 활성 또는 USP1 유전자의 발현 변화를 분석하는 것을 포함하는, 혈관누출차단제(vascular leakage blocker)의 스크리닝 방법.

9

제8항에 있어서, 상기 후보물질이 USP1 단백질의 활성을 저해하거나 USP1 유전자의 발현을 억제하면 혈관누출차단제로 선별하는 것을 포함하는 혈관누출차단제 스크리닝 방법.

10

제8항에 있어서, 상기 후보물질이 VEGF의 활성을 억제하는지 여부를 분석하는 것을 추가로 포함하는 혈관누출차단제의 스크리닝 방법.

11

목적하는 개체로부터 분리된 시료의 USP1 단백질 또는 USP1 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및상기 USP1 단백질 또는 USP1 유전자의 발현 수준을 대조군 시료의 USP1 단백질 또는 USP1 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계; 및상기 대조군에 비해 USP1 단백질 또는 USP1 유전자의 발현 수준이 증가하는 경우 혈관누출 질환의 발명 위험성이 높은 것으로 나타내는 것을 포함하는 혈관누출 질환 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.