근위축성 측삭경화증(ALS)에는 150개 이상의 유전자가 관여하며, 초과산화물 불특정 1(superoxide dismutase 1, SOD1)은 가장 활발히 연구된 것들 중 하나이다. SOD1 유전자의 변이는 SOD1 효소를 암호화하는 유전자로, 가족성 ALS의 두 번째로 흔하고 연구가 많이 된 원인이다. SOD1은 어디에나 존재하는 동종이량체(호모디머) 금속효소로, 반응성 산소종에 대한 세포 방어에서 핵심적인 구성 요소를 이룬다. SOD1 효소에는 여러 변이가 있으며, 이들은 ALS에서 단백질의 오접힘(misfolding), 이량체화(dimerization) 불안정성, 그리고 응집(aggregate) 형성 증가를 유발한다. 그러나 SOD1 단량체의 이량체화에 관한 정보와, 병인성 변이가 이량체화 기작을 어떻게 교란하는지에 대한 기전적 토대는 부족한 실정이다. 본 연구에서는 WT와 세 가지 계면(interface) 기반 돌연변이 시스템(A4V, T54R, I113T)을 사용하여 마이크로초(microsecond) 규모의 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 수행함으로써, 계면 기반 변이가 SOD1 이량체화를 어떻게 손상시키는지 규명하고 해당 과정에 대한 기전적 이해를 제공하고자 하였다. 구조적 안정성 분석 결과, 돌연변이 시스템은 촉매 부위(catalytic sites)에서 서로 다른 양상으로 변화가 나타났으며, 이는 SOD1 효소의 안정성과 활성에 직접적으로 영향을 줄 수 있음을 시사한다. 동적 네트워크 분석과 주성분 분석(principal component analysis)을 바탕으로, 변이는 이량체 계면을 따라 상관된 운동(correlated motions)을 약화시키고 단백질의 순응(conformational) 거동을 변화시켜, 이량체 형성의 안정성을 약화시키는 것으로 확인되었다. 또한 시뮬레이션 결과, G51, D52, G114, I151, Q153과 같은 핵심 잔기(residues)가 이량체화 상호작용 네트워크(dimerization interaction network)를 형성하는 데 중요함이 확인되었는데, 이는 계면 돌연변이가 존재할 때 약화되거나 소실되었다. 더불어 돌연변이 시스템에 대한 표면 퍼텐셜(surface potential) 분석에서도 이량체화 퍼텐셜(dimerization potential)의 변화가 관찰되어, 불리한 이량체 형성(unfavorable dimer formation)을 나타냈다. 나아가 네트워크 분석을 통해 SOD1 신호전달(signal transduction)에 필요한 ‘핫스팟(hotspot) 잔기’들이 확인되었으며, 이들은 예상된 이량체화 계면이 아니라 촉매 부위에 놀랍게도 존재하는 것으로 밝혀졌다.

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