유전성 겔솔린 아밀로이드증(hereditary gelsolin amyloidosis)은 드문 상염색체 우성 유전 질환으로, 겔솔린(GSN) 유전자의 병원성 변이에 의해 발생한다.1 이 질환은 서서히 진행하는 뇌신경 및 말초신경의 퇴행, 각막 격자상 이영양증(corneal lattice dystrophy), 그리고 피부 탄력 저하(피부 이완증, cutis laxa)를 특징으로 한다.1 그러나 증상이 유사하여 서서히 진행하는 운동신경질환(motor neuron disease, MND) 또는 진행성 구근마비(progressive bulbar palsy, PBP)로 오진될 수 있다.2 여기에서는 결국 유전검사로 확진된, MND와 유사한 양상을 오래 지속하였으나 진단되지 못했던 GSN 아밀로이드증 환자 2명을 보고한다. 환자 A는 2년 전 내원하여 MND 클리닉에서 진료를 받았다. 그녀는 58세 여성으로, 6년의 기간 동안 진행성 안면 이중마비(facial diplegia), 구음장애(slurred speech), 물 삼키기 곤란, 혀 위축(tongue atrophy)이 있었다. 신경학적 진찰에서 양측 하안면 근력 약화, 근연축(myokymia), 혀 위축, 그리고 구음장애가 관찰되었다. 감각 이상은 없었고, 사지 전반에서 반사는 정상 범위였다. 근신경 질환의 가족력은 없었다. 안구건조증은 있었으나 그 외 과거력은 없었다. 갑상선 질환, 자가면역 질환, 혈관염, 부종양증후군(paraneoplastic syndrome), 부단백혈증(paraproteinemia), 감염성 질환에 대한 혈액검사 결과는 정상 또는 음성이었다. 상지 및 하지의 감각·운동 신경전도검사는 정상 소견이었다. 바늘 근전도(EMG)에서 안륜근(orbicularis oris)과 교근(masseter)에서 양성 예리파(positive sharp waves)와 섬유연축(fibrillation potentials)이 관찰되었다. 뇌 자기공명영상은 특이 소견이 없었다. MND 관련 4811개 유전자를 포함하는 TruSight One Sequencing Panel(Illumina Inc., San Diego, CA)을 이용한 유전검사에서는 알려진 병원성 변이가 확인되지 않았다. 환자 B는 60세 여성으로, 4년 동안 구음장애, 혀 위축, 안면 근육의 연축(facial twitching)이 있었다. 가족 구성원들에게는 유사한 양상이 있었으나 진단은 없었다. 신경학적 진찰에서 안검하수(ptosis)를 동반한 안면 이중마비, 피부 탄력 저하, 안면 근육의 연축, 혀 위축, 그리고 사지 전반에서 반사가 항진되지 않은(normoactive) 구음장애가 관찰되었다(그림 1). 병적 상위운동뉴런 징후는 없었다. 감각 또는 시각 증상은 보고되지 않았다. 우측 상·하지의 운동 및 감각 신경전도검사는 정상 소견이었다. 바늘 EMG에서 섬유연축, 양성 예리파, 그리고 교근 및 혀 근육에서의 모집(recruitment) 감소와 함께 큰 운동단위 전위(large motor unit potentials)가 관찰되었다. 할머니(I-2), 어머니(II-2), 그리고 연장 형제(III-1)에게도 유사한 증상이 나타났다(그림 2B). 우리는 전장엑솜시퀀싱(whole-exome sequencing)을 시행하였고, 환자 및 형제 III-1의 GSN 유전자에서 병원성 변이 c.640G > T (p.D214Y)를 확인하였다. 형제 III-3은 무증상이었으며 병적 변이는 없었다(그림 2D). 환자 B에서의 유전학적 소견을 확인한 후, 환자 A에 대해 전장엑솜시퀀싱을 추가로 시행하였다. GSN 변이(p.D214Y)가 확인되었다(그림 2A 및 C). 이후 두 환자는 안과의사가 슬릿램프 검사에서 레트로일루미네이션(retro-illumination) 기법을 이용하여 각막 격자상 이영양증(corneal lattice dystrophy)을 진단하였다(그림 1E 및 F). 현재까지 말초신경병증, 각막 격자상 이영양증(c.640G > A, c.640G > T, c.1631T > G), 만성 신장질환(c.580G > A, c.633C > A) 등을 포함하여 여러 병원성 GSN 변이가 보고되어 있다. 최근 보고된 드문 표현형으로는 발작(c.100dupG), 피부근염(dermatomyositis)-유사 증상(c.1375C > G), 그리고 심장 침범(c.1783G > A, c.1732G > C)이 있다. 보고된 GSN 변이의 대부분은 가족성이다.3 유전성 겔솔린 아밀로이드증을 진단할 때는 양성 가족력과 각막의 아밀로이드 침착 같은 특징적인 안과적 소견이 중요한 초기 진단 단서로 작용한다.1 그러나 환자 A에서 관찰된 바와 같이 가족력이 없는 경우에는 알려진 GSN 변이라 하더라도 진단이 어려울 수 있다. 각막 격자상 이영양증은 유전성 GSN 아밀로이드증의 또 다른 고유한 안과적 특징이며, 겔솔린 아밀로이드증의 초기 발현 양상으로 보고되어 있다. 하지만 환자 A와 B는 GSN 아밀로이드증을 유전학적으로 확진하기 전에는 일상적인 안과 검사로 각막 격자상 이영양증을 진단받지 못했다. 가족력이 없거나 눈 증상이 미묘한 경우에는, 하위 뇌신경 운동신경병증 또는 PBP를 보이는 환자에서 GSN 아밀로이드증 진단을 가릴 수 있다. 특히 Caress 등은 유전성 겔솔린 아밀로이드증이 ALS(근위축성 측삭경화증) 또는 구근부 MND의 감별진단에서 쉽게 누락될 수 있다고 언급하였다.4 또한 합의 가이드라인 및 일부 연구 논문에서 MND를 모방하는 질환으로 등재되어 있지 않다.5 현재 유전검사는 널리 이용 가능하다. 이를 통해 가족력이 없는 환자에서도 de novo 변이를 확인할 수 있게 되었다.6 환자 A에서는 유전검사 없이 정확한 진단을 확립할 수 없었다. 따라서 가족력이 없더라도, 느리게 진행하는 PBP 환자에서는 오진을 예방하기 위해 전장엑솜시퀀싱을 고려해야 한다. 이 연구는 대한민국 과학기술정보통신부(2018M3C7A1056512)가 지원하는 한국연구재단(National Research Foundation, NRF)의 지원을 받았다. 모든 저자는 공개할 이해상충이 없다. 우리는 윤리적 출판과 관련된 저널의 입장을 읽었으며, 본 증례 보고가 해당 가이드라인과 일치함을 확인한다. DOI를 포함하여 데이터셋을 제공하는 공개 저장소(public repository)에 데이터가 공개적으로 이용 가능하다.

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