당뇨병은 관상동맥질환, 심부전, 심근병증에 대한 중요한 위험인자이며, 죽상경화증뿐만 아니라 심장의 구조적 및 기능적 변화에 기여한다. 환자 특이적 유도만능줄기세포 유래 심근세포(iPSC-CM)는 세포 기전 연구와 약물 발견을 위한 플랫폼으로서 큰 잠재력을 지닌다. 본 연구에서는 건강한 대조군(27세 여성)의 말초혈액 단핵구로부터, 그리고 허혈성 심근병증(ICMP) 및 비허혈성 심근병증(Non-iCMP) 환자에서 조절되지 않는 당뇨 환자의 말초혈액 단핵구로부터 박동하는 iPSC-CM을 생성하였다. ICMP를 가진 56세 남성 환자는 박출률(EF) 35%로 감소되어 있었고, 혈색소 A1C 9.6%였으며, 3혈관 관상동맥질환이 유의하게 관찰되었다. Non-iCMP를 가진 62세 남성 환자는 TTN 유전자 변이를 가지고 있었고, 관상동맥질환은 없었으며, EF는 25%로 감소되어 있었고, 혈색소 A1C는 10.5%였다. 전기생리학적 특성은 whole-cell 패치클램프 기법을 사용하여 세 종류의 iPSC-CM에서 기록하고 분석하였다. 70% 이상 세포에서 심실형 작용전위(AP)가 나타나, 이들 세포가 심실 심근세포의 전기적 특성을 매우 유사하게 모사함을 시사하였다. 건강한 대조군 유래 iPSC-CM과 비교할 때, ICMP 및 Non-iCMP 환자 유래 iPSC-CM은 작용전위 진폭의 유의한 증가, 80% 재분극 시 작용전위 지속시간(APD80)의 연장, 그리고 최대 이완기 전위(MDP)의 감소를 보였다(표). 세 군의 iPSC-CM에 대해 RNA 시퀀싱을 수행한 후, 차등 발현 유전자(DEG) 및 교토유전학백과사전(KEGG) 경로 분석을 실시하였다. DEG 분석 결과, ICMP 및 Non-iCMP 환자 유래 iPSC-CM은 건강한 대조군 유래 iPSC-CM과 비교하여 섬유화, 심독성, 염증 반응, 세포외기질 부착 분자 및 죽상경화증과 관련된 유전자에서 유의한 변화가 확인되었다. KEGG 경로 분석에서는 유의하게 상향 조절된 유전자가 ICMP iPSC-CM에서는 보체 및 응고 연쇄, 콜레스테롤 대사와 연관되어 있었으며, 반면 Non-iCMP iPSC-CM에서는 건강한 대조군과 비교하여 세포외기질-수용체 상호작용 및 국소 부착(focal adhesion) 경로가 유의하게 상향 조절됨이 관찰되었다. 이러한 결과는 ICMP 및 Non-iCMP 환자 유래 iPSC-CM이 당뇨성 심근병증을 모델링하고, 세포 기전을 규명하며, 약물 발견을 촉진하기 위한 가치 있는 플랫폼으로 활용될 수 있음을 시사한다.

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