서론: 약물 유발 토르사드 드 푸앵트(Torsades de Pointes, TdP)는 여러 약물의 시장 철수를 초래해 왔다. 선천성 심장 채널병증을 가진 개인은 기저 전기생리학적 취약성으로 인해 위험이 증가한다. 목적: 우리는 환자 특이적 유도만능줄기세포 유래 심근세포(iPSC-CM)와 고처리량 미세전극 어레이(MEA) 기록을 결합하여 질환 특이적 심독성(disease-specific cardiotoxicity)을 위한 기계학습(ML) 플랫폼을 개발하고자 했다. 방법: 우리는 장 QT 증후군(LQTS) 및 브루가다 증후군(Brugada syndrome, BrS) 환자에서 유전적으로 확인되고 표현형이 특성화된 iPSC-CM을 생성했다. 이들 세포를 TdP 위험 수준이 서로 다른 28종의 화합물에 노출시켰다. MEA를 사용하여 장전 퍼텐셜(field potential) 지속시간, 보정된 장전 퍼텐셜 지속시간, 박동 주기 및 진폭을 포함한 전기생리학적 반응을 측정했다. 이러한 데이터를 인공신경망(ANN), 랜덤 포레스트 및 XGBoost를 포함한 기계학습 모델을 훈련하고 비교하는 데 사용했다. 모델 성능은 그리드 탐색으로 최적화하고 5겹 교차검증으로 평가했다. 결과: LQTS iPSC-CM으로 훈련한 ANN 모델이 가장 높은 정확도를 보였으며(곡선하면적 [AUC] = 0.94), BrS 세포주는 칼슘 채널 차단제에 대한 과민성을 보인 반면 LQTS 세포주는 칼륨 채널 억제제에 대한 반응이 증강되어 있었다. 이전에 애매했던 화합물들은 질환 특이적 전기생리학적 프로파일에 근거하여 재분류되었으며, 이는 해당 플랫폼의 유용성을 유전형(genotype) 특이적 심독성 위험 평가에서 보여주었다. 결론: 본 연구는 잘 특성화된 환자 유래 iPSC-CM을 활용한 심독성 스크리닝의 확장 가능하고 개별화된 접근법을 제시한다. 이 플랫폼은 약물 안전성 예측을 향상시키고, 규제 평가를 지원하며, 부정맥 위험 평가에서 정밀의학을 발전시키는 데 기여한다.

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