양극성 장애(BD) 환자의 뇌에서는 대사 변화가 관찰되었으며, 양극성 장애는 조증과 우울증이 교대로 나타나는 특징을 가진 신경정신의학적 질환이다. 그러나 이러한 대사 변화에 대한 교세포(glial cell)들의 구체적인 기여는 여전히 대체로 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 BD 환자 유래 유도만능줄기세포로부터 분화한 유도성 성상교세포(induced astrocytes, iAstrocytes)를 리튬 반응성(lithium responsiveness)에 따라 분류하고, 건강한 대조군과 비교하여 iAstrocytes의 대사 특성을 조사하였다. 전사체 분석 결과, BD iAstrocytes에서는 대사성 질환과 연관된 유전자들의 발현이 비정상적으로 조절되어 있었다. 대조군 iAstrocytes와 비교할 때, BD iAstrocytes는 미토콘드리아 호흡이 감소하고, 해당과정(glycolysis)이 증가하며, 젖산(lactate) 분비가 증가하여 미토콘드리아 기능이 손상되었음을 시사하였다. 이러한 결함은 산화적 인산화(oxidative phosphorylation) 복합체 단백질의 하향 조절과 활성산소종(reactive oxygen species) 수준의 감소로도 뒷받침되었다. 특히 BD iAstrocytes에서는 상당한 지질 방울(lipid droplet, LD) 축적이 관찰되었는데, 이는 대사 항상성(metabolic homeostasis)의 붕괴 결과일 가능성이 있다. 리튬 처치는 리튬 반응성(Li-R) iAstrocytes의 LD 수준을 감소시켰으나, 미토콘드리아 호흡을 회복시키거나 젖산 분비를 정상화하지는 못했다. 인간 뉴런과의 공동배양에서 리튬 비반응성(Li-NR) iAstrocytes는 뉴런 유래 지질의 흡수를 증가시켰고, 뉴런의 흥분성(neuronal excitability)을 선택적으로 증가시켰다. 대사체 분석(metabolomic profiling) 결과, Li-R와 Li-NR iAstrocytes 사이에 서로 구별되는 대사체(profiling) 시그니처가 확인되어, 리튬 반응성이 대사 이질성(metabolic heterogeneity)의 핵심 축일 수 있음을 시사하였다. 종합하면, 본 연구는 양극성 장애의 특징으로서 교세포 특이적 대사 기능 장애를 규명하고, 뉴런 기능 조절에서 Li-R 및 Li-NR iAstrocytes가 서로 다른 역할을 수행함을 보여준다. Li-NR iAstrocytes에서의 LD 축적은 리튬에 반응하지 않는 환자에 대한 대체 치료를 동정하기 위한 약물 스크리닝의 기능적 지표로 활용될 수 있을 것으로 보인다.

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