1. KU-E10의 primary neuron에서의 autophagy 활성화능 및 기전 검증 (1) Primary cortical neuron 확보(기확보) (2) 세포/동물모델에서 섬유성 타우 단백질 검출법 확보(기확보) (3) Primary neuron에서 KU-E10의 autophagy 활성화 검증 (4) SHSY-5Y에서 KU-E10의 기전 검증 2. KU-E10의 타우섬유 단백질 분해능 검증(반복시행): SHSY-5Y 및 primary neuron에서 KU-E10의 autophagy 활성화에 의한 타우섬유단백질 분해 검증 및 in vitro/in vivo PK 검증 3. KU-E10의 유도체 개발을 통한 활성/물성 최적화: KU-E10의 autophagy 활성화능 및 타우섬유단백질 분해능 최적화, 그리고 PK property 최적화를 위한 유도체 라이브러리 구축/ 활성 검증 4. AD 동물모델에서 KU-E10 및 그 유도체에 의한 autophagy 활성화능 및 타우섬유단백질 분해능 검증 (1) Human AD를 mimic 하면서 Aβ와 타우 병리를 함께 나타내는 3xTg-AD triple-transgenic mouse 확보 (2) AD 동물모델에서 KU-E10 및 유도체에 의한 autophagy 활성화능 검증 (3) AD 동물모델에서 KU-E10 및 유도체의 타우섬유단백질의 분해능 검증 5. AD 동물모델에서 KU-E10 및 유도체의 활성 최적화: AD 동물모델에서 KU-E10 및 유도체의 autophagy 활성화능 및 타우섬유단백질 분해능 최적화

본 과제는 다제내성감염증 치료를 목표로, 천연 폴리페놀과 항생제를 기능성 접합체로 조합해 항균효능을 높이는 접합체 라이브러리와 대량생산 합성법을 개발하는 연구임. 연구목표는 (1) Quercetin, Kaempferol, Rhamnetin 기반 POM/POC/아미노산/당 등 promoiety 도입 접합체 라이브러리 구축 및 신규 접합체 발굴, (2) [항생제+폴리페놀 기능성 접합체] 최적화와 Kg-단위 랩 스케일 생산 및 임상연구용 대량생산임. 연구내용은 promoiety 및 접합 방식 변화를 통한 다제내성 억제 효능 및 합성법 발굴임. 기대효과는 항균활성 범위 이상의 적용증 확대와 천연화합물 접합체 기반 Prodrug 개발 정보 제공, 약물동력학 개선으로 신약개발 경쟁력 강화 기대됨.

본 연구에서는 EGCG의 다양한 노화방지 효과를 in vivo 환경에서 구현함으로써 새로운 ‘anti-frailty drug’으로 개발하고자, (1) EGCG 및 그 prodrug을 대량 생산할 수 있는 화학적 합성법을 개발하고, (2) 다양한 EGCG prodrug을 고안 및 합성하며, (3) 이 물질들을 노화 표현형 기반 활성검증 및 in vitro pharmacokinetics 평가를 통해 스크리닝하여 활성 및 물성이 최적화된 EGCG prodrug을 도출하고, (4) 도출된 물질들에 대하여 in vivo pharmacokinetics 및 동물모델에서의 활성 검증 연구를 시도함으로써 궁극적으로 anti-fraity drug 후보물질을 도출하고자 함. 구체적으로는, (1) EGCG의 대량합성 및 위치선택적 유도체 합성법은 이미 선행연구를 통하여 개발완료하였으며, 이를 바탕으로, (2) EGCG의 다양한 phenolic hydroxyl group에 pivaloxy methyl (POM), 아미노산, sugar등을 conjugation 시킨 EGCG prodrug 45종을 합성할 계획임. (3) EGCG prodrug은, trophic factors withdrawal, chemopreventive effect, mitochondrial biogeneiss, lysosomal enhancement, protein-protein cross-link (AGE) breaking, PAI-1 level 측정, 등으로 대표되는 노화 표현형 기반 활성 검증 시스템을 통해 항노화 활성을 검증함. (4) 항노화 활성이 검증된 EGCG prodrug 5종에 대해 in vitro pharmacokinetic property 측정을 실시하여 활성 및 물성이 최적화된 EGCG prodrug 2종을 선발함. (5) 선발된 EGCG prodrug 2종에 대하여 in vivo pharmacokinetics 및 C. elegance 동물모델에서 longevity에 미치는 영향을 평가하여 최종 anti-frailty drug 후보물질 1종을 도출하고자 함.

본 과제는 확실한 치료제가 없는 AD의 조기 발견과 신약 효과 모니터링을 위해, 방사성핵종 대신 비침습적 근적외선 형광 분자추적자를 개발하는 연구임. 연구 목표는 섬유성 타우 단백질에 선택적으로 결합하면서 700~900 nm 근적외선 형광을 방출하는 커큐민 유도체를 설계·최적화해 in vivo 뇌 형광영상용 분자추적자로 확보하는 데 있음. 연구내용은 molecular rotor 개념의 커큐민 유도체 라이브러리 구축, In vitro tau filamentation assay 및 cell-based tau binding assay로 결합·형광 성능 발굴, 용해도·막투과율·안정성·대사도와 BBB 투과율·생체이용률 최적화 수행임. 기대효과는 안전하고 경제적인 AD 조기진단법 보편화, 기술격차 축소 및 섬유성 타우 형성 저해 기전 유효성 검증 기반 원천기술 확보임.