β-시크레타아제(β-secretase, BACE1)는 아밀로이드-β(Aβ) 생성에 결정적으로 관여하며, 알츠하이머병(AD) 신경병리에서 과발현이 관찰된다. Aβ가 당화최종산물의 수용체(receptor for advanced glycation endproducts, RAGE)와 상호작용하는 것은 Aβ의 뇌 내 유입을 촉진하고, 그 신경독성과 신경염증을 악화시켜 나아가 BACE1 발현을 더욱 증가시킨다. 기존의 BACE1 억제 노력의 한계를 고려하여, 본 연구는 AD 병리 완화를 위해 BACE1 발현을 감소시키는 전략을 탐색한다. 연구 결과, 항암제 6-티오구아노신(6-thioguanosine, 6-TG)은 세포독성을 유발하지 않으면서 BACE1 발현을 현저히 감소시키고, 미세아교세포의 포식 작용을 증진시키는 것으로 나타났으며, AD 마우스에서 Aβ 축적을 감소시키면서 인지 장애를 완화하였다. 표적 동정을 위해 고도화된 딥러닝 기반 도구를 활용하고, 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance) 분석으로 이를 확인한 결과, 6-TG가 RAGE와 직접 결합하며 JAK2-STAT1 경로를 통해 BACE1 발현을 조절하고 뇌에서 용해성 RAGE(sRAGE) 수준을 증가시키는 것이 규명되었다. 이러한 결과는 AD 발현을 완화하는 데 있어 6-TG의 치료적 잠재력을 보여주며, AD의 복잡성으로 인해 야기되는 과제를 대안으로 삼아 뇌 sRAGE 수준을 증가시키기 위한 소분자 전략을 지지한다.

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