배경: Lithospermum erythrorhizon에서 정제된 천연 나프토퀴논 색소인 shikonin은 다양한 암에서 괴사성 세포사멸(necroptosis)을 유도하지만, 폐암에서 shikonin의 항암 활성과 관련된 기전은 충분히 밝혀지지 않았다. 본 연구는 shikonin이 비소세포폐암(NSCLC) 세포에서 괴사성 세포사멸을 유발하는지 여부를 확인하고 작용 기전을 규명하고자 설계되었다. 방법: shikonin이 A549 세포에 미치는 영향을 분석하기 위해 다중(multiplex) 및 caspase 8 분석을 사용하였다. annexin V/PI 염색을 이용한 세포측정(cytometry)과 MTT 분석을 통해 세포사멸 양식을 분석하였다. Western blotting을 통해 shikonin 유도 괴사성 세포사멸 및 자가포식(autophagy)에 대한 영향을 확인하였다. 생체 내에서 shikonin의 항종양 효과를 평가하기 위해 A549 세포를 이용한 이종이식(xenograft) 및 정위(orthotopic) 모델을 사용하였다. 결과: shikonin에 의해 유도된 대부분의 세포사멸은 특정 괴사성 세포사멸 억제제 necrostatin-1에 의해 구제되었으나, 일반 caspase 억제제 Z-VAD-FMK에 의해서는 구제되지 않았다. shikonin을 투여한 동물에서 종양 성장은 대조군에 비해 유의하게 낮았다. 또한 shikonin은 종양 조직에서 RIP1 단백질 발현을 증가시켰다. methyladenine(3-MA), ATG5 siRNA, 바필로마이신 A(bafilomycin A) 등을 포함하는 자가포식 억제제는 shikonin 유도 괴사성 세포사멸을 증강시킨 반면, RIP1 siRNA는 shikonin의 아폽토시스(apoptotic) 잠재력에는 영향을 주지 못했다. 결론: 본 연구 결과는 shikonin 처치가 NSCLC 세포에서 괴사성 세포사멸과 자가포식을 유도함을 시사하였다. 또한 shikonin 유도 자가포식의 억제가 괴사성 세포사멸을 증강시켜, shikonin이 NSCLC에 대한 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 보여준다.

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