USP11은 알츠하이머병과 다양한 암에서 연관된 유망한 치료 표적이지만, 현재 사용 가능한 특이적 억제제는 없으며, 유일하게 알려진 억제제는 주로 topoisomerase II를 표적으로 하는 mitoxantrone이다. 새로운 화학적 출발점을 발굴하기 위해 USP11 상동성 모델을 이용한 고처리량 가상 스크리닝을 수행하였다. 600,000개를 초과하는 화합물을 스크리닝한 결과, 구조적으로 서로 구별되는 5개의 히트를 유의한 억제 활성을 갖는 것으로 확인하였다. 생화학적 검증에서는 두 가지 유망한 스캐폴드를 부각시켰는데, benzoxadiazole 유도체와 pyrrolo-phenylamidine 유사체가 이에 해당하며, 둘 다 구조 의존적 억제와 다루기 쉬운 SAR(구조-활성 관계) 프로파일을 보여주었다. 도킹 연구는 이들의 결합 양식을 추가로 규명하여, 최적화 가능성을 뒷받침하였다. 한편 hydroxyphenyl hydrazone 유사체는 PAINS 관련 우려를 제기하였으며, squalamine과 같은 화합물은 결합 친화도가 약하고 구조적 복잡성이 크다는 이유로 우선순위에서 제외되었다. 전반적으로, 본 연구는 강력하고 선택적인 USP11 억제제의 향후 개발을 안내할 수 있는 유용한 스캐폴드와 기전적 통찰을 제공한다.

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