유비퀴틴 특이적 프로테아제 18(Ubiquitin-specific protease 18, USP18)은 주로 인터페론 유도성 유비퀴틴-유사 변형체 ISG15를 단백질 기질로부터 탈공역(conjugation)하는 역할을 담당하는 다기능 시스테인 프로테아제이다. 여기서는 ISG15의 C-말단 꼬리에 비자연 아미노산을 포함시키는 활성 기반 프로브(activity-based probes, ABPs)의 설계 및 합성을 보고하며, 이를 통해 USP5 및 USP14와 같은 다른 ISG15 교차 반응성 탈유비퀴틴화효소(deubiquitinases, DUBs)에 비해 USP18 활성을 선택적으로 검출할 수 있음을 보여준다. 또한 유비퀴틴 기반 DUB ABP와 결합하여, USP18 ABP는 USP18을 포함한 DUB들의 억제제를 식별하고 평가하기 위한 화학프로테오믹스 스크리닝 플랫폼에서 사용된다. 나아가 USP18 ABP를 폐암 세포주에서 USP18의 차등 활성을 프로파일링하는 데 활용할 수 있음을 추가로 입증하며, 이는 서로 다른 질병 상태에서 USP18의 활성 관련 지형을 규명하고, (de)ISGylation 의존적 생물학적 과정의 규명에 도움을 줄 수 있는 전략을 제공한다.

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