폐동맥고혈압(PAH)은 내피 기능장애, 혈관 리모델링, 폐동맥 폐쇄를 특징으로 하는 중증 질환으로, 결과적으로 우심실 비대와 심부전으로 이어진다. 아펠린 펩타이드는 혈관 항상성에서의 핵심적 역할로 인해 유망한 치료 후보로 주목받고 있으나, 작용제(agonist)로서의 효능은 병변 부위 특이적 표적화의 불충분함과 체내 안정성의 미흡함으로 제한된다. 본 연구에서는 PAH 병변에 정밀하게 아펠린을 전달하기 위한 공학화된 세포외 소포(extracellular vesicle, EV) 플랫폼을 개발하여 치료 효과를 극대화하였다. 제2형 막관통 단백질인 인터페론 유도 단백질 3(interferon-induced transmembrane protein 3, IFITM3)를 사용하여, C-말단이 완전히 노출되도록 EV 표면에 아펠린 펩타이드를 지향시킴으로써 아펠린 수용체와의 기능적 상호작용에 필수적인 결합 인터페이스를 보존하였다. 표적 특이성을 추가로 향상시키기 위해, PAH 엔도텔리얼 세포에서 과발현되는 헤파란 설페이트에 선택적으로 결합하는 PAH-표적 펩타이드 CARSKNKDC(CAR)를 IFITM3-아펠린 스캐폴드에 통합하여 CAR-아펠린 EV를 제작하였다. 이러한 이중 공학화 EV는 PAH 모델에서 탁월한 표적화와 치료 효능을 보여주었다. CAR-아펠린 EV는 병적 혈관 리모델링을 유의하게 역전시키고 우심실 수축기 혈압과 비대가 감소하는 등 심장 기능을 개선하였다. 본 연구 결과는 CAR-아펠린 EV를 전환적 치료 전략으로 정립하며, PAH 치료에서의 핵심적인 미충족 요구를 충족할 수 있는 표적화되고 효과적인 접근법을 제공한다.

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