치료용 올리고뉴클레오타이드(therapeutic oligonucleotides)인 small interfering RNAs (siRNAs) 및 antisense oligonucleotides(ASOs)는, 많은 암에서 핵심 동인인 변이 KRAS를 포함한 병인성 유전자의 억제에 대해 유망한 가능성을 지닌다. 그러나 이러한 물질의 전신 투여는 빠른 분해와 낮은 세포 내 유입으로 인해 어려움이 있다. 지질 나노입자(lipid nanoparticles)와 같은 기존 전달 시스템은 안전성, 간 외(extrаhepatic) 전달, 그리고 엔도좀-리소좀(endolysosomal) 분해를 회피하는 데 한계를 보인다. 이러한 한계를 해결하기 위해, 우리는 생체 내에서 CD47 매개 올리고뉴클레오타이드 전달을 위한 세포외 소포(extracellular vesicle, EV) 기반 전달 플랫폼을 개발하고 평가하였다. 생체적합성으로 알려진 EV를 공학적으로 조작하여 표면에 SIRPα 막 단백질을 표시하도록 했으며, 이를 통해 CD47 표적화 SIRPα-EVs(S-EVs)를 제작하였다. S-EVs는 생체 내 영상 시스템, 유세포 분석, 생체 내(intravital) 실시간 영상 촬영을 통해 확인한 바와 같이, 염증 부위 및 종양 부위를 포함하는 CD47 과발현 병리 조직에 우선적으로 축적되도록 설계되었다. 일관된 올리고뉴클레오타이드 캡슐화와 배치 간 안정성을 확보하기 위해, 콜레스테롤 기반의 외인성 로딩(exogenous loading) 기법을 사용하였다. 기전적으로 S-EVs는 CD47 매개 엔도사이토시스를 통해 표적 세포에 유입되어 엔도좀-리소좀 분해를 우회하면서 올리고뉴클레오타이드를 효율적으로 전달하였다. 우리의 결과는 S-EVs가 CD47 과발현 조직에 선택적으로 축적되며, 지질 기반 트랜스펙션 시약 또는 순진(naïve) EV보다 올리고뉴클레오타이드를 더 효율적으로 전달하여 치료 효능을 유의미하게 향상시킴을 보여주었다. LPS 유도 염증 모델에서 전신 투여 시, NLRP3-ASO로 로딩된 S-EVs는 순진 EV보다 염증을 효과적으로 감소시켰다. KRAS 변이 종양 모델에서는 KRAS siRNA-로딩 S-EVs(siKRAS-S-EVs)가 종양 조직에서 KRAS 발현을 억제하고 종양 미세환경으로 CD8+ T 세포의 침윤을 증가시켜 유의미한 항종양 효과를 나타냈다. PD-1 차단 치료와 병용했을 때, siKRAS-S-EVs는 생존을 크게 개선하여, 투여 동물의 60%에서 완전한 종양 관해가 달성되었다. 이러한 결과는 병리 조직에 대한 선택적 표적화와 엔도좀-리소좀 분해를 우회한 치료용 올리고뉴클레오타이드의 효율적 세포 내 전달을 가능하게 하는 CD47 매개 EV 전달의 장점을 강조한다. 본 연구는 암 및 기타 CD47 과발현 질환을 치료하기 위한 차세대 시스템으로서 EV 기반 CD47 매개 전달 플랫폼의 잠재력을 보여주며, 기존 치료 접근의 한계를 해결할 수 있음을 시사한다. 인용 형식: Min Kyoung Jo, Yewon Jeong, Yoon Kyoung Kim, Seok Ho Song, Hyemin Joo, Yoonjeong Choi, Inkyu Lee, Minjeong Kwon, Gi Beom Kim, In-San Kim, Gi-Hoon Nam. In vivo CD47-mediated targeted oligonucleotide delivery for endolysosomal escape in cancer treatment [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 476.

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