배경: 삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)은 복잡한 특성과 보다 효과적인 치료의 필요성으로 인해 고유한 어려움을 제기한다. 최근 연구에서는 TNBC 치료에서 파클리탁셀(paclitaxel, PTX)과 프로그램된 세포사멸 단백질 1(programmed cell death protein-1, PD-1) 차단을 병합했을 때 고무적인 결과가 보고되었으나, 이러한 향상된 결과의 정확한 기전은 명확하지 않다. 방법: 본 연구는 공간 전사체(spatial transcriptomics)와 단일세포 RNA 염기서열분석(single-cell RNA sequencing) 데이터를 TNBC 환자에서 통합적으로 분석하여, PTX와 PD-1 차단의 병합이 TNBC 환자에서 더 나은 반응을 보인 이유를 규명하고자 하였다. 우리는 PTX의 수용체인 톨유사수용체 4(toll-like receptor 4, TLR4)와 종양 미세환경 내 종양관련 대식세포(tumor-associated macrophages, TAMs)에서 교차제시(cross-presentation) 신호전달 경로를 조절하는 역할에 주목하였다. 환자 유래 데이터로부터 얻은 통찰을 바탕으로, 면역억제성 골수 유래 대식세포(immunosuppressive bone marrow-derived macrophages, iBMDMs)를 사용한 시험관 내(in vitro) 실험을 수행하여 PTX가 교차제시 및 탐식(phagocytosis) 활성에 미치는 영향을 검증하였다. 이후 본 연구를 TNBC의 생체 내(in vivo) 마우스 모델로 확장하여, PTX가 TAM의 교차제시 능력에 미치는 효과와 그 하위 결과로 CD8+ T 세포 매개 면역반응에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 결과: TNBC 환자 데이터의 분석 결과, TLR4 및 교차제시 신호전달 경로의 활성화는 PTX의 항종양 효능에 핵심적임이 드러났다. 시험관 내 연구에서는 PTX 처리 시 iBMDM의 교차제시 능력이 향상됨을 보였다. 생체 내 실험에서는 PTX가 TAM에서 TLR4 의존적 교차제시를 활성화하여 CD8+ T 세포 매개 항종양 반응을 개선하였다. 또한 PTX가 항종양 면역을 촉진하는 효능은 PD-1 차단과 병합했을 때 유도되었으며, 이는 상호보완적 상호작용을 시사한다. 결론: 본 연구는 PTX가 TNBC 치료에서 PD-1 억제제의 효과를 어떻게 증대시키는지 보여준다. 우리는 PTX가 TAM에서 TLR4 신호를 활성화함을 확인하였다. 이러한 활성화는 이들의 항원 제시 능력을 강화하여 CD8+ T 세포의 항종양 반응을 증진시킨다. 본 연구 결과는 TNBC에서 PTX의 면역조절 역할을 밝힘과 동시에, 면역치료 접근에서 TAM의 항원 제시 능력을 표적화할 가능성을 강조한다.

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