전장유전체 연관연구(genome-wide association studies)와 DNA 정보를 기반으로 한 차세대 염기서열분석(next generation sequencing) 데이터 분석은 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder, ASD)와 연관된 수천 개의 변이를 확인하였다. 그러나 확인된 변이의 99% 이상은 비코딩이다. 따라서 이러한 변이 중 어떤 것이 기능적일 수 있으며 잠재적으로 인과적 변이일 수 있는지 불명확하다. 총 RNA-염기서열분석(total RNA-sequencing)을 이용한 전사체 프로파일링은 단백질 수준을 분자 수준에서 유전정보와 연결하기 위해 가장 널리 활용된 접근법 중 하나이다. 전사체는 DNA 서열만으로는 포착되지 않는 분자 유전 복잡성을 반영한다. 일부 변이는 유전자의 DNA 서열을 변화시키지만, 반드시 발현 및/또는 단백질 기능의 변화로 이어지지는 않는다. 현재까지도 높은 유전성(heritability) 추정치가 지속적으로 제시됨에도 불구하고, ASD의 진단 상태와 신뢰성 있게 연관된 흔한 변이는 소수에 불과하다. 또한 ASD 진단에 사용되는 신뢰할 수 있는 바이오마커나 ASD의 중증도를 정의하기 위한 분자 기전은 존재하지 않는다. 따라서 진짜 인과 유전자를 규명하고 ASD에 유용한 바이오마커를 제안하기 위해 DNA 검사와 RNA 검사를 함께 통합하는 것이 필요하다. 우리는 유전체 전장 연관연구(genome-wide association studies, GWAS)의 요약 통계치(summary statistics)를 이용한 적응형(adaptive) 검정을 수행하여, 두 개의 대규모 GWAS 데이터셋(ASD 2019 데이터: ASD 환자 18,382명과 대조군 27,969명[발견 데이터]; ASD 2017 데이터: ASD 환자 6,197명과 대조군 7,377명[복제 데이터])과 함께 유전자 기반 연관연구를 수행하였으며, 이 데이터는 정신유전학 컨소시엄(Psychiatric Genomics Consortium, PGC)에서 획득하였다. 추가로, RNA-seq 두 개의 데이터셋(GSE211154: 환자 20명과 대조군 19명; GSE30573: 환자 3명과 대조군 3명)에서 유전자 기반 GWAS로 확인된 유전자에 대해 ASD 환자와 대조군 간 차등 발현을 조사하였다. ASD 2019 데이터에서 ASD와 유의하게 연관된 5개 유전자를 확인하였는데, KIZ-AS1(p = 8.67 × 10-10), KIZ(p = 1.16 × 10-9), XRN2(p = 7.73 × 10-9), SOX7(p = 2.22 × 10-7), LOC101929229(PINX1-DT로도 알려짐, p = 2.14 × 10-6)였다. 이들 5개 유전자 중 유전자 SOX7(p = 0.00087)과 LOC101929229(p = 0.009)는 ASD 2017 데이터에서 복제되었다. KIZ-AS1(p = 0.059)과 KIZ(p = 0.06)는 ASD 2017 데이터에서 복제 경계(boundary)에 근접하였다. 유전자 SOX7은 GSE211154 RNA-seq 데이터에서 환자와 대조군 간 유의한 발현 차이를 보였으며(SOX7, p = 0.036: 전체 샘플; p = 0.044: 백인 샘플), 또한 GSE30573 RNA-seq 데이터에서 환자에서 대조군보다 SOX7의 발현이 상향 조절되었다(p = 0.0017; Benjamini-Hochberg 보정 p = 0.0085). SOX7은 SOX(SRY-related HMG-box) 전사인자 계열의 한 구성원을 암호화하며, 여러 계통에서 세포 운명과 정체성을 결정하는 데 핵심적으로 기여한다. 암호화된 단백질은 다른 단백질들과의 단백질 복합체 형성을 통해 전사 조절자로 작용할 수 있으며, 이는 자폐로 이어질 수 있다. 전사인자 계열의 유전자 SOX7은 ASD와 연관될 수 있다. 이러한 발견은 ASD의 새로운 진단 및 치료 전략을 제공할 수 있다.

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