신경가소성 손상은 우울증의 핵심 병태생리 기전 중 하나이다. Sirtuin 1은 신경가소성에서 중요한 역할을 하나, 그 정확한 기전은 아직 불명확하다. 본 연구는 덱사메타손(dexamethasone) 유발 신경독성 조건에서 랫드 1차 대뇌피질 세포에서 mTORC1 신호전달을 통해 sirtuin 1이 수상돌기 신장과 척추(spine) 형성을 조절하는지 여부를 평가하였다. 대뇌피질 세포에 선택적 sirtuin 1 활성화제인 SRT2104(0.1, 1, 10 µM)를 덱사메타손(500 µM)과 함께 처리하였다. 단백질 수준의 sirtuin 1, mTORC1 신호전달 구성요소, 그리고 시냅스 표지자(PSD-95 및 GluA1)는 웨스턴 블롯팅으로 분석하였으며, 수상돌기 신장과 척추 밀도는 면역형광을 통해 평가하였다. SRT2104는 sirtuin 1 발현과 ERK1/2( sirtuin 1의 하위 표적) 인산화 수준을 유의하게 증가시켰다. 또한 SRT2104는 mTORC1의 인산화 수준 및 mTORC1의 하위 표적인 4E-BP1과 p70S6K의 인산화 수준을 현저히 증가시켰다. 더 나아가 SRT2104는 수상돌기 신장과 척추 밀도를 증가시켰다. 반대로, siRNA 형질도입을 통한 sirtuin 1의 knockdown은 ERK1/2 및 mTORC1 인산화를 현저히 감소시켰을 뿐 아니라, 수상돌기 복잡성과 척추 형성도 유의하게 감소시켰다. 이러한 결과는 sirtuin 1이 mTORC1 신호전달을 활성화함으로써 신경가소성을 촉진하며, 우울증 치료를 위한 잠재적 치료적 함의를 제공함을 시사한다.
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