목적: 알츠하이머병(AD)은 노화와 강하게 연관되어 있으나, 그 상호작용은 아직 명확하지 않다. 본 연구는 환자 유래 섬유아세포에서 복제성 세포노화를 모사하여, 노화 단계에 따른 AD 치매와 대조군 간 유전자 발현의 차이를 비교하고, 단계 특이적 변화가 진단적 함의를 가지는 질환의 특성을 반영하는지 평가하고자 하였다. 방법: AD 치매 환자 13명과 건강한 대조군 13명으로부터 피부 섬유아세포를 반복적으로 계대 배양하여 복제성 세포노화를 유도한 뒤, 이를 젊은 단계(7번째 계대), 중-노화 단계(18번째 계대), 노화 단계(25-28번째 계대)로 분류하였다. 전사체 분석은 RNA sequencing으로 수행한 후, 단계적 유전자 추출, 기계학습 기반 분류, 그리고 AD 바이오마커와의 상관 분석을 시행하였다. 결과: 섬유아세포는 SA-β-gal 염색으로 검증된 복제성 세포노화로 성공적으로 유도되었으며, CDKN1A 및 CDKN2A의 발현 증가와 전사체 연령 가속이 관찰되었다. 전사체 자료로부터 605개의 세포노화 관련 유전자가 확인되었고, 세포외기질 리모델링, 염색질 조직화, 면역 관련 경로에서 농축(enrichment)되었다. 이러한 유전자에 대해 훈련된 기계학습 분류기는 중-노화 단계에서 정확도가 0.9 이상으로 가장 높았으며, 젊은 단계와 노화 단계에 비해 현저히 우수하였다. 또한 중-노화 단계에서 가장 일관되게 선택된 유전자들 중 H2AC18, H1-2, LTBP1은 피질 아밀로이드 축적 및 혈장 pTau217과 유의한 상관관계를 보였으며, 세포 전사체 변화가 확립된 AD 바이오마커와 연결됨을 시사하였다. 결론: 요약하면, 환자 유래 섬유아세포의 복제성 세포노화 모델은 AD 치매와 대조군 간 전사체 차이가 중-노화 단계에서 정점에 도달함을 보여주었다. 이러한 이행기(transitional window)는 바이오마커 관련성이 높은 질환 관련 변화를 포착하기 위한 가장 정보가 풍부한 시점이다.

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