단백질의 잘못된 접힘(misfolding)과 응집(aggregation)은 신경퇴행성 질환(NDD)의 핵심 특징이며, 이는 기능상실(LOF) 및 기능획득(GOF) 기전 모두를 통해 병태생리에 기여한다. 이러한 현상은 여러 NDD에서 TDP-43이 응집되고 비정상적으로 세포 내 위치가 이동(mislocalizes)하는 것으로 잘 예시된다. 핵 내 TDP-43의 고갈은 RNA 대사에서의 정상 기능을 감소시키며, 세포질에 TDP-43이 축적되면 비정상적인 단백질 항상성이 유발된다. 한 조절인자(modifier) 스크린에서 rad23의 결실이 무척추동물 및 조직 배양 모델에서 TDP-43 병리를 억제함이 밝혀졌다. 여기서는 TDP-43 병리의 TAR4 마우스 모델에서, 유전적 또는 항감각 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 매개 rad23a의 감소가 생존과 행동에 유익을 제공하며, 질병의 조직학적 특징과 비정위치화 및 응집된 TDP-43의 감소를 동반함을 보인다. 그 결과 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)의 기능이 개선되고, 병적인 TDP-43에 의해 유발된 전사체 변화가 교정된다. 불용성(proteome)의 RAD23A 의존적 재구성은 이 모델에서 병리를 유발하는 핵심 사건으로 보인다. TDP-43 병리는 가족성 및 산발성 NDD 모두에서 흔하게 나타나므로, RAD23A를 표적하는 접근은 치료적 잠재력을 가질 수 있다.

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