26S 프로테아좀은 유비퀴틴화된 기질과 주로 그 구성 성분인 유비퀴틴(Ub) 수용체를 통해 상호작용하며, 이는 이어지는 일련의 사건을 개시하여 해당 기질이 전개되고(translocate) 수분해(hydrolyze)되도록 한다. 이러한 인식 기전을 활용하여, 우리는 유비퀴틴화 단계를 우회하면서 기질을 직접 프로테아좀에 모집(recruit)하는 표적 단백질 분해(TPD) 전략을 개발하였다. 프로테아좀 표적 키메라(proteasome-targeting chimera)인 Protea-Tac은 Ub 수용체(PSMD4/Rpn10 또는 ADRM1/Rpn13)와 표적 특이적 세포내 항체(단일 사슬 가변(fragment) 또는 나노바디)로 구성된 이종 이기능성 단백질 분해자(heterobifunctional protein degrader)이다. 이 키메라는 26S 프로테아좀에 통합되되, 26S 프로테아좀의 구조적 또는 기능적 완전성을 변화시키지 않는다. c-Fos, BRD4, Flag-TDP43, HA-tau, GFP-ODC를 포함한 표적 단백질이, 해당 항체와 함께 Protea-Tac을 통해 프로테아좀으로 위치시켜지면, 그 결과 유도된 분해가 나타났다. 우리는 이 플랫폼이 1) 모듈형으로서, 필수 구성 요소 양자를 모두 필요로 하지만 표적 간의 손쉬운 전환이 가능하고; 2) 직접적인 프로테아좀 표적화를 통해 유비퀴틴(Ub) 비의존적이며; 3) 매우 높은 표적 특이성을 가진다는 점을 입증하였다. Protea-Tac은 생체 내에서 c-Fos를 분해하였고, 마우스 이종이식(xenograft) 종양 모델에서 종양 성장 또한 실질적으로 지연시켰다. 종합하면, 본 연구 결과는 Protea-Tac이 공학적으로 조작된 26S 프로테아좀을 통해 세포내 단백질을 직접 분해할 수 있는 독특한 TPD 양식(modality)임을 규명한다.

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