표적 단백질 분해(Targeted protein degradation, TPD)는 생물학적 및 임상적 맥락에서 특정 관심 단백질의 기능을 약화시키기 위한 실행 가능한 대안으로 정립되어 있다. 고유한 TPD 작용기전은 이전에는 약물로 공략하기 어려웠던 단백질을 실현 가능한 표적으로 전환시켜, ‘약물화 가능(druggable)’ 특성과 ‘특권적(privileged)’ 표적 단백질의 지형을 확장하였다. TPD가 계속 진화함에 따라, 프로테올리시스-타깃 키메라(Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)에서처럼 E3 유비퀴틴 리가제를 모집(recruiting)하는 데 의존하지 않는 다양한 혁신적 전략이 등장하였다. 여기에서는 리소좀 및 프로테아좀에 직접 결합하는 양식(direct lysosome- and proteasome-engaging modalities)에 대한 개요를 제시하고, 그들의 전망, 장점, 한계를 논의한다. 각 분해제(degrader)의 화학적 조성, 생화학적 활성, 그리고 제약학적 특성을 개괄한다. 이러한 대안적 TPD 접근법은 세포 내 단백질 분해를 위한 1세대 PROTAC를 보완할 뿐 아니라, 세포막 및 세포외 공간에 위치한 병적 단백질을 표적화하기 위한 독특한 전략도 제공한다.

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