■ 1차년도: in-vitro study를 통한 양극성 장애 조증 관련 후보 유전자 TH 조절에 대한 후보 miRNA의 역할 규명 ○ TH 발현을 억제 또는 증가시킨 세포에서 질환 관련 후보 miRNA(miR-325/miR-326/miR-330)의 발현 변화 검증 ○ TH 발현 조절에 대한 miRNA의 역할 검증 - TH 발현을 억제 또는 증가시킨 세포에서 miRNA mimics/inhibitor를 transfection 후 TH 발현 변화 검증 - luciferase reporter system을 이용하여 TH 유전자 3′UTR에 대한 후보 miRNA의 binding activity 측정 ■ 2차년도: 양극성 장애 조증 동물 모델에서 TH 조절에 대한 후보 miRNA의 역할 규명 I ○ miR-325-3p, miR-326-3p 또는 miR-330-3p mimics/inhibitor를 주입한 후 조증을 유도한 동물에서 manic-like behavior 분석 ○ 화학적 TH inhibitor를 주입 후 조증을 유발시킨 동물과 manic-like behavior의 비교 분석 ■ 3차년도: 양극성 장애 조증 동물 모델에서 TH 조절에 대한 후보 miRNA의 역할 규명 II ○ miR-325-3p, miR-326-3p 또는 miR-330-3p mimics/inhibitor를 주입한 후 조증을 유도한 동물에서 mRNA NGS 분석을 통한 양극성 장애 관련 miRNA(miR-325-3p/miR-326-3p/miR-330-3p)-target 유전자 선별 ○ 특히 TH를 포함한 dopaminergic synapse gene들에 초점을 맞춤 ○ 또한 양극성 장애 관련 후보 유전자들의 발현 변화 검증 ○ miR-325/miR-326/miR-330-TH를 양극성 장애 miRNA-mRNA 진단 마커로서 가능성 제시

■ 1차년도:　양극성 장애 동물 모델 확립 및 transcriptomics를 통한 유전자 발현 양상 탐색 1) 양극성 장애 동물 모델의 확립 ○ 수면 박탈 동물 모델의 행동학적 분석을 통한 양극성 장애 동물모델로의 확립 ○ 기분안정제를 이용한 양극성 장애 동물 모델로서 유효성 재검증 2) 양극성 장애 동물 모델을 이용한 질환 관련 유전자 발현 양상 탐색 ○ 수면박탈 동물 모델의 전두엽 피질에서 gene expression microarray를 통한 유전자 발현 양상 분석 ■ ２차년도:　DNA　methylation 및 miRNA 발현 양상 분석을 통한 양극성 장애 후성 유전학적 마커 탐색 1) 양극성 장애 동물 모델을 이용한 질환 관련 DNA methylation marker 탐색 ○ 수면박탈 동물 모델의 전두엽 피질에서 microarray 분석을 통한 질환 관련 DNA methylation 마커 탐색 ○ 1차 년도 수행한 gene expression microarray 결과와 DNA methylation microarray 결과의 연관성 분석 ○ 양극성 장애 methylation-후성 유전학적 마커로서 가능성 제시 2) 양극성 장애 동물 모델을 이용한 질환 관련 miRNA marker 탐색 ○ 수면박탈 동물 모델의 전두엽 피질에서 microarray 분석을 통한 질환 관련 miRNA 마커 탐색 ○ 1차 년도 수행한 gene expression microarray 결과와 miRNA microarray 결과의 연관성 분석 ○ 양극성 장애 miRNA-후성유전학적 마커로서 가능성 제시 ■ ３차년도:　후성 유전학적 마커의 임상 적용 유용성 검증 1) 양극성 장애 환자의 모집 및 임상 정보 수집 ○ 양극성 장애 환자 (I형 양극성 장애 단일 조증 삽화를 대상으로 함) 및 대조군의 모집 2) 양극성 장애 관련 후성 유전학 마커의 임상적 유용성 검증 ○ 양극성 장애 환자의 PBMC에서 1, 2차년도 연구를 통해 선별한 후성 유전학 마커의 적용 가능성 확인 ○ DNA methylation 및 miRNA 발현 차이와 임상-병리학적 특성간의 상관성 분석

본 과제는 영유아기에 겪는 모성분리와 같은 스트레스가 이후 우울장애나 불안장애 등 다양한 정신질환으로 이어지는 이유를 생물학적으로 규명하기 위한 연구임. 연구 목표는 영유아 스트레스의 신경행동학적 기전을 분자·세포·행동 및 임상 수준에서 통합적으로 이해하는 것임. 핵심 연구 내용은 모성분리 기반 동물모델 구축, 편도핵과 해마에서의 유전자와 단백질 변화 탐색, 세포주기 영향 분석, 그리고 자폐증 환자군을 통한 임상적 생물학적 마커 적용 가능성 평가임. 기대 효과는 정신질환 병인 규명 기반 확립, 진단 및 신약개발 표적 제시, 의료비 부담 감소 기여임.