초록식이 지방에 대한 시상하부 타고난 면역 반응은 비만의 발병 기전을 뒷받침하며, 이 과정에서 미세아교세포(microglia)가 핵심적인 역할을 한다. progranulin (PGRN)은 진화적으로 보존된 분비 단백질로서, 7.5개의 granulin (GRN) 모티프를 포함한다. PGRN은 여러 단백질분해효소에 의해 GRN으로 절단된다. 중추신경계에서 PGRN은 미세아교세포에 고도로 발현된다. 미세아교세포 유래 PGRN이 대사 조절에 미치는 역할을 규명하기 위해, PGRN을 암호화하는 유전자 <i>Grn</i>에 대해 미세아교세포 특이적 결실을 갖는 마우스 모델을 구축하였다. 미세아교세포 특이적 <i>Grn</i> 고갈을 보인 마우스는 식이에 의존하는 대사 표현형을 나타냈다. 일반 식이를 급여한 조건에서는 미세아교세포 <i>Grn</i> 고갈이 공복 고혈당 및 시상하부 미세아교세포의 비정상적 활성화와 같은 불리한 결과를 초래하였다. 그러나 고지방식이(HFD)를 급여한 경우에는 이들 마우스에서 비만, 포도당 조절 이상, 그리고 시상하부 염증이 더 적은 등 유익한 효과가 관찰되었다. 이러한 상이한 표현형은 영양과잉 상태에서 시상하부 내 항염증성 PGRN이 친염증성 GRN으로의 세포외 절단이 증가함과 관련되어 있는 것으로 보인다. 이를 뒷받침하듯이, PGRN 절단을 억제하면 HFD로 유발된 시상하부 염증과 비만 진행이 완화되었다. 우리의 결과는 미세아교세포 유래 PGRN의 세포외 절단이 영양과잉 기간 동안 시상하부 염증과 비만을 촉진하는 데 중요한 역할을 함을 시사한다. 따라서 PGRN 절단을 억제하는 치료법은 식이 유발 비만에 대응하는 데 유익할 수 있다.<br>논문 핵심 요약• 고지방식이(HFD) 섭취 동안 시상하부 미세아교세포에서만 progranulin (PGRN)의 mRNA 발현(과립소체 전구 단백질)이 증가한다.• PGRN을 암호화하는 유전자 <i>Grn</i>에 대해 미세아교세포 특이적으로 결핍된 마우스는, 일반 식이를 급여한 조건에서는 공복 고혈당 및 시상하부 미세아교세포의 비정상적 활성화를 보인 반면, HFD를 급여한 조건에서는 비만 발달, 포도당 조절 이상, 그리고 시상하부 염증의 진행에 저항성을 나타낸다.• HFD 급여 조건에서 시상하부에서 항염증성 PGRN이 친염증성 GRN으로 더 많이 절단되는 현상은, 미세아교세포 <i>Grn</i> 결손 마우스의 식이 의존적 대사 표현형을 설명한다.• 시상하부 PGRN 절단의 억제는 HFD로 유발된 비만과 시상하부 염증을 완화한다.

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