자가포식(autophagy)은 세포 항상성을 유지하고 세포 내부 환경을 조절하는 생물학적 과정이다. 자가포식을 과활성화하여 세포사를 유도하는 것은 암 치료를 위한 치료 전략으로 제안되어 왔다. 기계적 표적 라파마이신(mTOR) 은 자가포식을 조절하는 핵심 단백질 키나아제이므로, 구조 기반 가상 스크리닝 분석을 통해 콜레스테롤 저하제인 로미타피드(lomitapide)를 잠재적 mTOR 복합체 1(mTORC1) 억제제로 확인하였다. 우리의 결과는 로미타피드가 시험관 내에서 mTORC1을 직접 억제하고, mTOR 신호전달을 감소시켜 자가포식 의존적 암세포 사멸을 유도함을 보여주었으며, 그 결과 다양한 암세포(예: HCT116 대장암 세포)와 종양 이종이식(xenograft)에서 증가된 LC3 전환과 관련된 하위 사건들을 억제하였다. 또한 로미타피드는 환자 유래 대장암 오가노이드에서 성장과 생존성을 유의하게 억제하면서 자가포식의 상승을 동반하였다. 더 나아가 로미타피드와 면역관문 차단 항체의 병용은 설치류 MC38 또는 B16-F10 전임상 동계(syngeneic) 종양 모델에서 종양 성장을 상승적으로(synergistically) 억제하였다. 이러한 결과는 로미타피드에 의한 mTORC1 억제가, 현재의 면역관문 차단과 상호 보완적으로 작용하는 종양 관련 면역 증강 효과를 직접적으로 제공함을 설명한다. 본 연구는 로미타피드의 암 치료를 위한 새로운 치료 옵션으로의 용도전환 가능성을 보여준다.

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