초록식이 지방에 대한 시상하부 선천면역 반응은 비만의 병인에 기반하며, 이 과정에서 미세아교세포(microglia)가 중요한 역할을 한다. 프로그라눌린(PGRN)은 진화적으로 보존된 분비 단백질로, 일곱 개와 반 개의 granulin (GRN) 모티프를 포함한다. PGRN은 여러 프로테아제에 의해 GRN으로 절단된다. 중추신경계에서 PGRN은 미세아교세포에 고도로 발현된다. 대사 조절에서 미세아교세포 유래 PGRN의 역할을 규명하기 위해, PGRN을 암호화하는 Grn 유전자의 미세아교세포 특이적 결실을 갖는 마우스 모델을 구축하였다. 미세아교세포 특이적 Grn 고갈을 보인 마우스는 식이 의존적인 대사 표현형을 나타냈다. 일반 식이(정상 식이) 급여 조건에서는 미세아교세포의 Grn 고갈이 공복 고혈당 및 시상하부 미세아교세포의 비정상적 활성화와 같은 불리한 결과를 유발하였다. 그러나 고지방 식이(HFD)를 섭취한 경우에는 비만이 덜 발생하고, 포도당 조절 이상 및 시상하부 염증이 감소하는 등 유익한 효과가 나타났다. 이러한 서로 다른 표현형은 영양 과잉 상태에서 시상하부에서 항염증성 PGRN이 친염증성 GRN으로 세포외 절단이 증가함과 연관되어 있는 것으로 보인다. 이를 뒷받침하듯이, PGRN 절단을 억제하면 HFD로 유발되는 시상하부 염증과 비만 진행이 완화되었다. 우리의 결과는 미세아교세포 유래 PGRN의 세포외 절단이 영양 과잉 기간 동안 시상하부 염증 및 비만을 촉진하는 데 중요한 역할을 함을 시사한다. 따라서 PGRN 절단을 억제하는 치료는 식이 유발 비만을 퇴치하는 데 유익할 수 있다.논문 주요 사항• 과립구닌(granulin)의 전구 단백질인 프로그라눌린(PGRN)의 mRNA 발현은 고지방 식이(HFD) 급여 동안 시상하부 미세아교세포에서 특이적으로 증가한다.• PGRN을 암호화하는 유전자 Grn에 대해 미세아교세포 특이적으로 고갈된 마우스는 정상 식이 급여 조건에서 공복 고혈당 및 시상하부 미세아교세포의 비정상적 활성화를 보이는 반면, HFD 급여 조건에서는 비만의 발생, 포도당 조절 이상, 시상하부 염증의 발달에 대해 저항성을 나타낸다.• HFD 급여 조건에서 시상하부 내에서 항염증성 PGRN이 친염증성 GRN으로 절단이 강화됨이, 미세아교세포 Grn 결손 마우스의 식이 의존적 대사 표현형을 설명하는 기전이 된다.• 시상하부에서의 PGRN 절단을 억제하면 HFD로 유발되는 비만과 시상하부 염증이 완화된다.

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