대사 스트레스가 만성 신장 질환(CKD)에서 후성유전학적 조절 이상과 섬유화를 유발하는 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다. 설치류 섬유화 모델에서 정량적 히스톤 프로테오믹스를 이용하여, 보존된 후성유전학적 특징으로서 히스톤 H3 리신 27 아세틸화(H3K27ac)의 선택적 증가를 확인하였다. 비편향적 대사체 분석은 시트레이트 축적을 밝혀, 아세틸-CoA 의존적 히스톤 아세틸화를 유도하는 인자로 ATP-시트레이트 라이아제(ACLY)를 지목하였다. 엽산(folic acid) 및 일측 요관 폐쇄(unilateral ureteral obstruction) 마우스 모델에서 ACLY 발현, 아세틸-CoA 수준, 그리고 H3K27ac는 손상된 신장에서 증가하였다. 세뇨관 특이적 Acly 결실은 아세틸-CoA, H3K27ac를 감소시키고 세뇨관-간질 섬유화를 완화하였다. 염색질 접근성 프로파일링 결과, Acly의 소실은 Jak1 및 Jak2를 포함한 친염증성 유전자 좌위에서 접근성을 감소시켰으며, 그에 따라 전사 산출도 감소하였다. 이러한 전사 및 후성유전학적 시그니처는 사람 CKD 샘플에서도 관찰되었고, 여기서 ACLY 발현이 높을수록 신기능이 더 나쁘며 JAK1/2 발현이 증가하는 것과 상관관계를 보였다. 특히 bempedoic acid 및 BMS-303141을 포함한 ACLY 억제제는, 마우스에서 생체 내(in vivo)에서 Acly 결실의 항섬유화 효과를 재현하여 CKD에 대한 ACLY 억제제의 치료적 재창출 가능성을 지지하였다. 종합하면, 본 연구는 ACLY를 신장 섬유화의 핵심 대사-후성유전학적 체크포인트로 위치시키며, CKD 진행을 억제하기 위한 유망하고 약물 표적화 가능한 표적임을 시사한다.

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