알츠하이머병(AD)은 시냅스 소실과 뉴런 사멸로 인한 인지 결손을 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 세포외 아밀로이드 β 플라크는 AD의 대표적인 병리학적 특징 중 하나이다. 자가포식-리소좀 경로는 단백질 응집체의 제거를 유도함으로써 세포 항상성을 유지하는 데 필수적인 기전이며, AD에서는 이 경로가 기능장애를 보인다. 본 연구에서 우리는 임상에서 사용 가능한 MEK1/2 억제제인 트라메티닙(trametinib; GSK1120212, SNR1611)을 이용하여 MEK/ERK 신호전달을 억제하면, AD 모델에서 전사인자 EB(TFEB)에 의해 매개되는 자가포식-리소좀 활성화를 통해 뉴런 보호가 유도됨을 확인하였다. 경구 투여한 트라메티닙은 5XFAD 마우스에서 손상된 신경 구조, 인지 기능, 그리고 해마 장기강화(LTP)를 회복시켰다. 또한 트라메티닙은 자가포식-리소좀 활성화를 유도함으로써 Aβ 침착을 감소시켰다. RNA 시퀀싱 분석에서는 트라메티닙 투여에 의해 자가포식-리소좀 관련 유전자들이 상향조절되는 것이 확인되었다. 아울러 트라메티닙은 Ser142에서의 TFEB 인산화를 억제하고 핵 내 이동을 촉진하였으며, 이는 차례로 자가포식-리소좀 관련 유전자들의 유도를 유발하여 트라메티닙이 TFEB 활성화를 통해 자가포식-리소좀 과정을 활성화함을 시사하였다. 이러한 관찰을 바탕으로, MEK 억제는 자가포식-리소좀 활성의 증가를 통해 Aβ 부담으로부터 뉴런을 보호한다고 결론지었다. 따라서 MEK 억제는 AD에 대한 효과적인 치료 전략이 될 수 있다.

*본 초록은 AI를 통해 원문을 번역한 내용입니다. 정확한 내용은 하기 원문에서 확인해주세요.