뇌졸중은 사망과 장애의 주요 원인이다. 뇌졸중과 관련된 병태생리학적 기전은 매우 복잡하며 아직 완전히 이해되지 않았다. 리소좀 기능은 세포 항상성 유지에 있어 필수적인 생리적 기능을 수행한다. 뉴런에서 CTSD (cathepsin D)는 리소좀의 단백질분해 활성 조절에 관여하는 필수 단백질분해효소이다. CTSD의 소실은 리소좀 기능장애를 초래하고, 신경퇴행성 질환에 연루된 다양한 세포 단백질의 축적을 유발한다. 뇌의 허혈성 손상에서 CTSD와 리소좀 기능의 역할은 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 뇌졸중 병태생리에서 CTSD의 역할을 평가하기 위해 마우스 대뇌피질 뉴런에서 산소-포도당 박탈 (OGD)을 사용하고, 뇌졸중의 중대뇌동맥 폐색 (MCAO) 모델을 활용하였다. 그 결과, 뇌졸중 후 마우스 뇌에서 그리고 OGD 처리 뉴런에서 CTSD 단백질 수준과 활성이 시간 의존적으로 감소하였으며, 동시에 리소좀 기능의 결함이 나타남을 확인하였다. 또한 뉴런에서 shRNA 매개 CTSD 저하는 리소좀 기능장애를 유발하기에 충분하다는 것을 발견하였다. CTSD 저하는 OGD에 노출된 뉴런에서 리소좀 기능장애와 세포사멸을 더욱 악화시켰다. 렌티바이러스 도입을 통해 CTSD 단백질 수준을 회복시키면 뉴런에서 CTSD 활성이 증가하고, 그 결과 리소좀 기능장애 및 세포사멸이 OGD에 의해 유발되는 것을 억제하는 내성이 형성되었다. 본 연구는 CTSD 의존적 리소좀 기능이 뇌의 허혈성 손상에서 뉴런 생존을 유지하는 데 중요함을 시사한다. 따라서 뉴런에서 CTSD 기능을 유지하는 데 초점을 둔 전략은 뇌졸중에서 뉴런 사멸을 예방하기 위한 잠재적으로 새로운 치료적 접근이 될 수 있다. Abbreviations: 3-MA: 3-methyladenine; ACTB: actin beta; AD: Alzheimer disease; ALS: amyotrophic lateral sclerosis; CQ: chloroquine; CTSB: cathepsin B; CTSD: cathepsin D; CTSL: cathepsin L; FTD: frontotemporal dementia, HD: Huntington disease; LAMP1: lysosomal associated membrane protein 1; LSD: lysosomal storage disease; MCAO: middle cerebral artery occlusion; OGD: oxygen glucose deprivation; OGR: oxygen glucose resupply; PD: Parkinson disease; SQSMT1: sequestosome 1; TCA: trichloroacetic acid; TTC: triphenyl tetrazolium chloride.

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