배경: 파킨 상호작용 기질(parkin-interacting substrate, PARIS, ZNF746로도 알려짐)은 전사 억제자이며, 그 축적과 인산화는 파킨슨병(PD)에서 핵심적인 병리학적 역할을 한다. PARIS에 의한 PGC-1α 또는 MDM4의 전사 억제는 미토콘드리아 기능장애와 p53 의존적 뉴런 손실에 기여한다. PD 발병에서 PARIS의 중요한 역할에도 불구하고, 도파민성 뉴런에서 PARIS의 축적에 의해 영향을 받는 편향되지 않은 전사체(transcriptomic) 프로파일은 아직 탐색되지 않았다. 방법: 우리는 DAT-PF-tTA 드라이버 마우스를 이용하여, 도파민성 뉴런에서 PARIS를 발현하도록 Tet-Off 조건부 형질전환 마우스를 제작하였다. 조건부 PARIS 형질전환 마우스는 점진적인 도파민 세포 소실, 신경염증, PGC-1α 억제, 그리고 미토콘드리아 단백질체(proteome) 변화 등 PD 관련 병리학적 소견을 특징으로 한다. 운동 장애는 pole 및 rotarod 검사를 통해 평가하였다. PARIS 형질전환 마우스에 L-DOPA 및 c-Abl 억제제를 투여하여 치료 효능을 평가하였다. 전사체 프로파일 및 유전자 온톨로지(gene ontology) 클러스터는 PARIS 형질전환 마우스와 연령 일치 대조군의 복측 중뇌(ventral midbrain)에서 벌크(bulk) 및 단일 핵(single-nucleus) RNA-seq로 분석하였다. 결과: 마우스에서 조건부 도파민성 PARIS 발현은 강력하고 선택적인 도파민성 뉴런 퇴행, 신경염증, 그리고 선조체(striatum) 도파민 결핍을 초래하였으며, 그 결과 L-DOPA에 반응하는 운동 장애가 나타났다. 이전 보고들과 일관되게 PARIS는 도파민성 PGC-1α 발현을 억제하고, 미토콘드리아 표지 단백질의 발현을 교란하며, 도파민성 뉴런에서 COXIV로 표지된 미토콘드리아를 감소시켰다. PARIS 형질전환 마우스에서 c-Abl 활성의 약리학적 억제는 PD 관련 병리학적 특징을 상당 부분 예방하였다. 편향되지 않은 전사체 분석은 PARIS에 의해 조절되는 차등 발현 유전자(differentially expressed genes, DEGs)를 집합적으로는 물론 세포 유형 특이적 방식으로도 확인하였고, PD 병인과 연관된 풍부(enriched) 생물학적 경로를 함께 나타냈다. 단일세포 수준 해상도의 전사체 분석은 도파민성 세포에서 PGC-1α 및 여러 미토콘드리아 관련 표적 유전자의 억제를 확인하였다. 또한 우리는 서로 다른 교세포(glial cell) 하위 집단과 PD 병인과 연관된 DEGs를 확인하였다. 결론: 조건부 PARIS 형질전환 마우스는 PD의 강력하고 도파민성 뉴런-선택적인 병리학적 특징을 재현하며, 단 수개월 내에 항증상(antisymptomatic) 및 질병-변형(disease-modifying) 치료 전략의 전임상 평가를 가능하게 한다. 이 새로운 PD 마우스 모델을 바탕으로, 우리는 PARIS에 의해 조절되는 편향되지 않은 벌크 및 단일 핵 전사체 프로파일을 제공하며, 이는 잠재적으로 PD 병인에 기여할 수 있다. 병리 유도 능력이 유연하고 전 전사체(whole transcriptome)를 제공하는 PD 마우스 모델은 번역(translation) 기반 PD 연구에 유용한 자원이 될 수 있다.

*본 초록은 AI를 통해 원문을 번역한 내용입니다. 정확한 내용은 하기 원문에서 확인해주세요.