본 연구는 p300/CBP-associated factor (PCAF)가 병적 심장 리모델링에서 수행하는 역할을 규명하고자 한다. 구체적으로, PCAF 매개 아세틸화가 calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 (CAMKK2)에 미치는 영향이 AMPK 신호전달을 어떻게 조절함으로써 병적 스트레스 상황에서 심장 비대 및 기능장애를 조절하는지에 대해 탐구한다. PCAF 결핍이 이소프로테레놀 주입 및 횡도 대동맥(Transverse aortic constriction, TAC) 유도 리모델링에 미치는 영향을 평가하기 위해, CRISPR-Cas9 시스템을 이용해 유전공학적 PCAF-노크아웃(KO) 마우스 모델을 생성하였다. PCAF 결핍은 조직학적 분석과 심초음파검사에서 확인된 편심성 비대의 특징을 동반하여 심장 비대가 유의하게 악화되었다. 이러한 표현형이 심근세포 특이적임을 확인하기 위해, 심근세포 특이적 조건부 KO 모델을 추가로 제작하였으며, 이 역시 전사적 KO 마우스와 유사한 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy) 양상의 표현형을 나타냈다. TAC 수술을 받은 야생형 및 KO 마우스의 심장에서 실시한 전사체(transcriptomic) 분석 결과, 미토콘드리아 기능 및 에너지 항상성(energy homeostasis)과 관련된 경로들이 풍부하게 나타났다. 기전적으로, PCAF는 CAMKK2를 직접 아세틸화하여 그 활성화를 촉진하고, 이어서 AMP-activated protein kinase α(AMPKα)를 Thr172에서 인산화시키는 과정을 유도함으로써, 스트레스 하에서 대사 균형을 유지하는 데 핵심적인 단계가 조절됨을 확인하였다. 이러한 신호전달 변화는 이소프로테레놀 투여 또는 TAC에 노출된 PCAF-KO 심장에서도 관찰되었다. 또한 SPV106을 통해 PCAF를 약리학적으로 활성화하면 TAC로 유도된 심장 리모델링이 효과적으로 완화되어, 심장 구조와 기능이 보존되었다. 종합하면, 본 연구는 CAMKK2-AMPK 신호축의 조절을 통해 PCAF가 병적 심장 리모델링의 핵심 조절인자임을 규명한다. PCAF의 상실은 스트레스 유발 심장 비대 및 기능장애를 악화시키며, 심장 기능을 보존하고 스트레스 유발 리모델링에 대응하기 위한 치료 표적의 가능성을 시사한다.

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