간성상세포(HSC) 활성화는 간섬유화의 핵심 기전이며, 히스톤 아세틸전이효소 p300이 중추적인 전사 보조인자로 작용한다. HSC 활성화 동안 p300 안정성의 상위 조절자를 규명하기 위해, 활성화된 HSC에서 탈유비퀴틴화효소 억제제 스크리닝을 수행하였고, 유비퀴틴 카복실말단 가수분해효소 2(USP2)를 p300의 탈유비퀴틴화효소로 확인하였다. 섬유화된 사람 간 조직의 단일세포 RNA 염기서열 분석 결과, USP2는 HSC를 포함하는 기질(stromal) 집단에서 USP 계열 구성원 중 가장 특이적으로 발현되는 것으로 나타났으며, 만성 간질환 및 진행성 대사성 기능장애 관련 지방간질환(MASLD)에서 현저한 상향 조절이 관찰되었다. 또한 USP2가 p300을 안정화하고 HSC 활성을 촉진함을 입증하였고, USP2의 억제 또는 약리학적 억제는 p300 축적과 섬유화 유발 반응을 억제하였다. 이러한 결과는 USP2가 간섬유화에서 p300 안정성과 HSC 활성의 핵심 조절자임을 규명한다. 영향 진술: 본 연구는 USP2를 p300 안정성과 간성상세포 활성의 새로운 조절자로 규명하며, 간섬유화를 유발하는 이전에 인식되지 않았던 기전을 드러낸다. 이러한 발견은 섬유화 형성에 대한 새로운 통찰을 제공하고, USP2를 잠재적 치료 표적임을 부각시켜 기초 생물학과 중개 섬유화 연구 모두에 영향을 미친다.

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