배경: 세포와 인간 간의 약물 표적 교란 효과 불일치로 인해 체외 연구와 임상 연구 간의 번역(연계) 정확도가 낮아지면, 임상시험에서 안전성 실패가 발생하여 약물 개발 비용이 증가하고 환자의 삶의 질이 저하된다. 따라서 임상시험에서 약물 폐기율을 낮추기 위해 세포/인간 간 불일치를 고려한 약물 승인 예측 모델의 개발이 필요하다. 방법: 본 연구는 세포/인간 간 약물 표적 교란 효과의 불일치를 바탕으로 임상시험에서의 약물 승인을 예측하는 기계학습 프레임워크를 제시한다. 승인 및 미승인 약물(승인 1404종, 미승인 1070종)에서의 불일치를 평가하기 위해, 각각 세포와 인간에서의 유전자 교란 효과를 CRISPR-Cas9 결손 및 기능상실(loss-of-function) 돌연변이율 기반으로 분석하였다. 세포/인간 간 불일치가 있는 약물 표적의 위험을 검증하기 위해, 안전성 문제로 실패하거나 철회된 약물의 표적을 조사하였다. 결과: 임상시험에서의 약물 승인은 유전자 교란 효과에서의 세포/인간 간 불일치와 상관관계를 보였다. 세포에서는 교란 효과에 관대하지만 인간에서는 그 효과에 비관대(내성이 낮은) 유전자들은 실패한 약물 표적과 연관되었다. 또한 세포/인간 간 불일치가 있는 유전자들은 중증의 부작용으로 인해 철회된 약물과 관련이 있었다. 화학적 특성을 통해 약물 안전성을 평가한 선행연구에 동기를 받아, 화학 정보를 세포/인간 간 불일치와 통합하여 약물 승인 예측을 개선하였다. 해석: 유전자 교란 효과에서의 세포/인간 간 불일치는 약물 승인 예측을 가능하게 하며, 임상시험에서의 약물 안전성 실패를 설명한다. 재정지원: S.K.는 한국국가연구재단(2021R1A2B5B01001903 및 2020R1A6A1A03047902)과 IITP(2019-0-01906, 인공지능 대학원 프로그램, POSTECH)로부터 연구비를 지원받았다.

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