거대자가포식증/자가포식증(macroautophagy/autophagy)은 리소좀 의존적 자기분해 과정으로, 뉴런에서 잘못 접힌 단백질과 기능장애를 일으킨 소기관의 제거에 있어 핵심적인 기전이다. 말초신경계에서는 자가포식 스트레스가 말초신경병증의 발달과 연관되어 있다. 그러나 말초 뉴런에서 자가포식 기능장애로 인해 자가포식 스트레스가 유도하는 축삭성 신경병증의 분자적 기전은 in vivo에서 아직 명확히 규명되지 않았다. 우리는 두 가지 서로 다른 Cre recombinase 시스템을 사용하여 말초신경절(dorsal root ganglion, DRG) 뉴런 특이적 atg7 (autophagy related 7) 녹아웃(atg7-cKO) 마우스를 통해 출생 후 약 2개월 경에 감각신경병증이 나타남을 확인하였다. 전자현미경 분석에서 신경세포 사멸이 나타나기 전, 좌골신경의 수초화 섬유에서 축삭 변성이 뚜렷하게 관찰되었다. atg7-cKO 마우스의 DRG 내에서 근위부 축삭에 자가포식 스트레스가 존재함을 시사하듯, 비정상적인 소포성 축적물과 무정형 침전물로 채워진 영양실조성(dystrophic) 축삭이 DRG의 수초화 축삭에서 특이적으로 국소화되었다. 전자현미경 소견과 일치하게, 돌연변이 마우스는 축삭절단(axotomy) 없이 수초화 섬유를 구성하는 크기 큰 DRG 뉴런에서 ATF3(activating transcription factor 3)를 포함한 축삭 손상 관련 유전자들이 우선적으로 유도되는 양상을 보였다. Wallerian 변성의 중심 실행자(central executioner)인 SARM1(sterile alpha and HEAT/Armadillo motif containing 1)은 atg7-cKO 마우스의 좌골신경에서 활성화되었고, 우성-음성 Sarm1 형질전환체의 발현을 통해 atg7-cKO 마우스에서의 축삭 변성과 감각신경병증이 예방되었다. 본 연구 결과는 자가포식 손상으로 유발되는 말초 감각신경병증의 발달에서 SARM1 의존적 축삭 변성이 중요함을 보여준다. AAV: 아데노관련 바이러스; ATF3: activating transcription factor 3; ATG7: autophagy related 7; AVIL: advillin; cADPR: cyclic ADP ribose; CALC: calcitonin/calcitonin-related polypeptide; CMT: Charcot-Marie-Tooth disease; cKO: conditional knockout; DEG: differentially expressed gene; DRG: dorsal root ganglion; FE-SEM: field emission scanning electron microscopy; IF: immunofluorescence; NCV: nerve conduction velocity; PVALB: parvalbumin; RAG: regeneration-associated gene; ROS: reactive oxygen species; SARM1: sterile alpha and HEAT/Armadillo motif containing 1; SYN1: synapsin I

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