글루타민 합성효소(glutamine synthetase, GS)는 뇌에서 글루탐산-글루타민 순환(glutamate-glutamine cycle)의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. GS의 저활성은 우울 행동을 유발한다. 만성 스트레스 하에서는 GS의 발현은 변화가 없으나, 티로신(Tyr)의 니트로화(nitration)로 인해 그 활성이 감소한다. 따라서 우리는 GS의 니트로화를 예방하거나 탈니트로화(denitration)를 촉진하는 작용제들이 새로운 항우울제 후보가 될 수 있다고 추정한다. 사람 재조합 GS와 내측 전전두피질(medial prefrontal cortex)에서 얻은 마우스 용해물을 사용하여, Tyr(0.0313–0.5 µM)가 과산질산염(peroxynitrite)으로 유도된 GS의 Tyr 니트로화에 대해 GS 활성을 용량 의존적으로 보호함을 입증하였다. Tyr를 식이를 통해 보충하면 만성 고정 스트레스(chronic immobilization stress)로 유발된 우울 마우스 모델에서 유의한 항우울 효과를 나타냈다. 또한 약물로 사용하기에 적절한 화학적 성질을 가진 티로실-글루타민(tyrosyl-glutamine, YQ)과 같은 디펩타이드가 시험관 내(in vitro)와 생체 내(in vivo)에서 모두 GS 활성을 증가시키고 항우울 효과를 나타내는 것도 확인하였다. GS의 활성 저하는 간질(epilepsy)과 고암모니아혈증(hyperammonemia)에서도 발생하므로, Tyr와 YQ의 치료 효과가 있는지 평가하였다. 흥미롭게도 Tyr 또는 YQ의 투여는 마우스에서 키네산(kainic acid) 유발 발작을 유의하게 완화하였고, 아족시메탄(azoxymethane) 또는 담관 결찰(bile duct ligation)로 유발된 고암모니아혈증 마우스 모델에서는 혈중 암모니아 수준을 감소시켰으며, 이 과정은 GS 활성의 증가를 동반하였다. GS 활성화는 Tyr의 니트로화를 감소시키는, 소위 Tyr 탈니트로화(Tyr-denitration)에 의해 이루어졌다. 따라서 본 연구는 GS의 활성화가 우울증 및 기타 GS 관련 질환을 치료하기 위한 새로운 전략이 될 수 있음을 보여준다.

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