치료가 어려운(Difficult-to-treat, D2T) 류마티스 질환은 류마티스관절염 환자의 약 12%에 영향을 미치며, 순차적인 생물학적 제제 치료에도 저항하지만, 이러한 불응성을 체계 수준의 현상으로 설명하는 기전적 모델은 아직 없다. 본 연구에서는 점막 내 관용(mucosal tolerance), 에너지-게이트 신경면역 위험 감지(energy-gated neuroimmune danger sensing), 그리고 힐(Hill) 함수 대사 게이팅을 통해 결합된 통합 스트레스 반응(integrated stress response) 경로를 통합하는 3축 통합 프레임워크(3-Axis Integrative Framework, 3-AIF)를 제시한다. 6개 변수로 구성된 상미분방정식(ordinary differential equation) 시스템인 본 모델의 안정성 분석 결과, 안장점(saddle point)으로 분리된 두 개의 공존하는 끌개(attractor)를 갖는 이안정성(bistable) 역학이 나타난다. 분기(bifurcation) 분석에서는 히스테리시스(hysteresis)를 동반하는 폴드 재앙(fold catastrophe)이 확인되며, 회복에는 질병 예방보다 더 큰 치료적 노력이 필요함을 시사한다. 민감도(sensitivity) 분석에서는 신경면역 활성화, 에너지 소모, 그리고 회복 능력에 매핑되는 세 가지 지배적 파라미터가 확인된다. 여섯 개의 공개 데이터셋(n=310, 다섯 가지 류마티스 질환, 네 가지 조직 유형)에서의 교차-질환 전사체(transcriptomic) 일관성 분석을 통해, 구획 특이적 축(axis) 조절 이상이 밝혀진다. 즉 순환 세포는 통합 스트레스 반응 활성화를 보이는 반면, 표적 조직은 경로의 소진(pathway exhaustion)을 보이며, 또한 질환 특이적인 축 우세(axis dominance) 양상은 모델 예측과 일치하는 것으로 나타난다.

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