서론/배경: 세포-세포 접촉은 세포 증식을 억제하지만, 심근세포에서 접촉 매개 억제의 기전에 대해서는 아직 충분히 이해되지 않았다. 우리는 이전에 인슐린양 성장인자 결합 단백질 2(IGFBP2)를 세포-세포 접촉이 존재하는 경우 하향 조절되는 증식 촉진 인자로 확인하였으며, 이는 물리적 세포 접촉이 흔한 3차원 환경에서 심근세포 증식을 조절하는 데 잠재적 의미가 있다. 가설: IGFBP2는 사람 심근세포 증식의 접촉 매개 조절에서 핵심적인 역할을 한다고 가정한다. 방법/결과: 사람 유도만능줄기세포 유래 심근세포(hiPSC-CMs)를 사용하여, 증식 촉진 조건(Wnt 활성화: CHIR-99021)을 하에서 심근세포 증식에서 IGFBP2의 역할을 규명하였다. 먼저 세포-세포 접촉의 정도를 달리했을 때 IGFBP2 발현을 확인한 결과, 세포-세포 접촉이 증가할수록 IGFBP2 분비는 감소하였다. 저접촉 조건에서 IGFBP2가 심근세포 증식에 필수적인지 확인하기 위해 siRNA 매개 IGFBP2 억제(KD)를 수행하였고, 그 결과 심장 트로포닌 T+ 핵 수가 29.2% 감소함을 확인하였다. 또한 IGFBP2 KD 배양에서 얻은 조건배지를 통해, IGFBP2 분비가 심근세포 증식에 필요함을 확인하였다. IGFBP2를 12일 동안 연속 처리한 경우, 기저 배지 처리 대조군에 비해 구형체(spheroid) 부피가 8.12배 증가하였고 핵분열(karyokinesis)은 3.84배 증가하였다. CHIR 처리 단독과 비교하면, IGFBP2 처리는 구형체 부피를 1.74배, 핵분열을 1.38배 추가로 증가시켜, 고접촉 조건에서도 심근세포 증식을 촉진할 수 있음을 보여주었다. 이러한 IGFBP2-유도 3차원 확장은 세 개의 서로 다른 iPSC 라인에서 일관되게 관찰되었다. 마지막으로, IGFBP2-유도 심근세포 증식은 Wnt 및 Hippo 신호와는 무관했으나 AKT 활성과는 연관되었다. 결론: 본 연구의 결과는 IGFBP2가 hiPSC-CM 증식의 핵심 조절자임을 보여준다. IGFBP2를 외인성으로 보충하면, CHIR 처리 단독으로 지속되는 접촉 매개 증식 억제를 효과적으로 극복하면서 hiPSC-CM의 완전한 분열을 가능하게 한다. 이러한 결과는 3차원 심장 조직공학 응용에서 심근세포 증식을 강화하기 위한 잠재적 표적 인자로 IGFBP2를 제시한다.

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