TREK-1(TWIK-related potassium channel-1)은 two-pore domain potassium(K2p) 채널의 소단위체이며, 뇌에 널리 발현된다. TREK-1 녹아웃 마우스는 항우울제 유사 효과를 보이는 것으로 보고되어, 해당 채널이 치료 표적이 될 가능성을 뒷받침하는 증거를 제공하였다. 그러나 현재까지는 TREK-1을 포함하는 K2p 채널을 특이적으로 표적하면서도 유사한 항우울제 유사 효과를 동시에 나타내는, TREK-1 특이적 약리학적 억제제가 마땅히 없었다. 본 연구에서는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 TREK-1 관련 디머에 대한 선택적이고 강력한 억제제를 찾고자 하였다. 우리는 2-hydroxy-3-phenoxypropyl piperidine 유도체를 합성하고 평가하여, 많은 TREK-1 표적 후보물질이 도출되는 라이브러리를 구축하였다. 그중 hydroxyl-phenyl-(2a), piperidino-(2g), pyrrolidino-(2h) 치환된 피페리딘 유도체는 강력한 TREK-1 동종디머 억제력과 함께 강제수영검사(forced swim test) 및 꼬리 매달기 검사(tail suspension test)에서 유의한 항우울제 유사 효과를 보였다. 흥미롭게도, 이들 화합물은 TWIK-1/TREK-1 이종디머에 대해서도 높은 억제력을 갖는 것으로 확인되었다. 반대로 difluoropiperidinyl-4-fluorophenoxy(3e) 및 4-hydroxyphenyl-piperidinyl-4-fluorophenoxy(3j) 화합물은 TREK-1 동종디머에는 높은 억제력을 보였으나, 유의한 항우울제 유사 효과를 동반하지 않으면서 TWIK-1/TREK-1 이종디머에는 억제력이 더 낮았다. 우리는 TWIK-1/TREK-1에 대한 억제력과 부동 시간(immobility time) 간에 양의 상관관계를 관찰하였고, TREK-1 동종디머에 대한 억제력과 부동 시간 간에는 상관관계가 없음을 확인하였다. 이는 선택된 화합물을 TREK-1 동종디머 및 TWIK-1/TREK-1 이종디머 모델에 도킹한 분자 도킹 시뮬레이션 결과와 일치하였다. 기존의 항우울제인 플루옥세틴(fluoxetine) 또한 TWIK-1/TREK-1 이종디머를 강력하게 억제하는 것으로 나타났다. 본 연구는 잠재적 항우울제로서의 2a, 2g, 2h라는 새로운 강력한 TWIK-1/TREK-1 억제제를 제시하며, TWIK-1/TREK-1 이종디머가 항우울제를 위한 잠재적 새로운 분자 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.

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