초록 배경: 폐암은 전 세계적으로 가장 흔하면서도 생명을 위협하는 암 중 하나이다. 유전적 요인은 흡연자와 비흡연자 모두에서 폐암 위험에 기여하며, 전장유전체 연관 연구(genome-wide association studies, GWAS)는 다양한 집단에서 50개 이상의 유전체 자리(loci)를 확인하였다. 발현 정량형질좌위(expression quantitative trait loci, eQTL) 및 스플라이싱 QTL(splicing QTL, sQTL) 분석은 GWAS 신호에 기여하는 유전자 또는 전사체 동형(isoform) 수준 조절에 대한 구별되는 유전적 효과를 밝혀 표적 유전자를 규명하고 병인(etiology)을 해명하는 데 활용될 수 있다. 그러나 벌크 조직에 대한 단독염기서열(short-read) 시퀀싱을 이용한 기존 sQTL 연구는 종양형성에 기여하는 전장(full-length) 및 새로운 동형 또는 세포유형-특이적 스플라이싱 사건을 충분히 포착하지 못한다.방법: 우리는 단일세포 장독(긴 판독, long-read) RNA 시퀀싱을 이용하여, 129명의 비(非)흡연 한국 여성에서 전사체 동형 수준의 폐 세포 아틀라스를 제시한다. 폐암이 기원하는 상피세포는 FACS 정렬로 농축하였다. 각 폐 세포 유형의 동형 시그니처는 차등 분석(differential analysis)으로 확인하였다. 우리는 pseudo-bulk 카운트에 대해 jaxQTL의 음이항(negative binomial) 모형을 사용하여 동형 수준 QTL(isoQTLs)을 매핑하였다. 또한 GWAS와의 공공선화(colocalization) 및 전사체 전반 연관 연구(transcriptome-wide association study, TWAS)를 수행하여 감수성(susceptibility) 동형을 우선순위화하였다.결과: 총 360,133개의 폐 세포에서 325,865개의 전장 동형을 확인하였으며, 이 중 83%는 GENCODE v32에 주석(annotated)되지 않은 신규 동형이었다. 우리는 37개 폐 세포 유형의 동형 수준 시그니처를 확인하였고, 차등 동형의 67.2%가 유전자 수준에서의 차이보다 더 큰 차이를 보였다. 동형-QTL(isoQTLs)로 확인된 결과는 벌크 조직 기반 sQTL 연구에서 보고되지 않았던 유전자를, 세포유형-특이적이며 주석되지 않은 동형에 기인하여 규명하였다. 바코드 일치(barcode-matched) 단독염기서열 발현 데이터와 비교했을 때, 동일한 세포 유형에서 isoQTL의 46%는 eQTL과 공공선화하지 않았다. 일관되게, isoQTL은 스플라이싱 및 후성적 조절(post-transcriptional regulation)과 관련된 기능적 요소들에서 뚜렷하게 풍부하게 나타났다. 폐암 및 특성(trait) GWAS 신호와의 isoQTL 공공선화를 통해 후보 동형이 지목되었으며, 이 중 69%는 유전자 수준에서 이전에 보고되지 않았다. 또한 GWAS와 공공선화된 동형의 71%는 PPIL6-207을 포함하여 eQTL과 독립적이었으며, PPIL6-207은 폐암에 해당한다. 조상(ancestry)이 일치한 폐 선암종(adenocarcinoma)에서의 TWAS는 역치 미만(sub-threshold) GWAS 영역에서 12개의 동형을 확인하였고, 이들에는 계통(lineage) 또는 세포유형-특이적 유전자들이 포함되어 있었다.결론: 우리는 단일세포 장독 시퀀싱을 통해 동형 수준의 폐 세포 아틀라스를 구축하고, 세포유형-특이적이며 eQTL과 독립적인 isoQTL을 확인하였다. 이러한 동형 수준 자원은 세포유형-특이적 동형 조절과 이것이 폐암 및 질환에 기여하는 바에 대한 이해를 진전시킨다. 인용 형식: Bolun Li, Thong Luong, Elelta Sisay, Jinhu Yin, Zixuan Zhang, Ju Hye Shin, Jinyoung Byun, Yoon Soo Chang, Maria Teresa Landi, Nat Rothman, Erping Long, Qing Lan, Christopher I. Amos, Tongwu Zhang, Jianxin Shi, Nicholas Mancuso, Haoyu Zhang, Jin Gu Lee, Eon Young Kim, Jiyeon Choi. 폐 세포의 단일세포 전장 전사체는 eQTL을 넘어 동형 조절에 대한 유전적 효과를 드러낸다 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 5924.

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