초록 배경: 특정 약물에 대해 좋은 반응을 보이는 하위군을 조사하여 치료 바이오마커를 찾고자 한 시도는 암 분야에서 종종 의미 있는 결과를 도출해 왔다. 흡연자의 폐 선암종은 비흡연자의 폐 선암종보다 면역 관문 억제제(ICI)에 대해 일관되게 더 유리한 반응을 보이는 것으로 나타났다. 흡연자와 비흡연자의 폐암에서 선천 면역 종양 미세환경(TME)을 구성하는 대식세포(Mϕ)와 수지상세포(DC)를 비교함으로써, TME의 차이와 ICI에 대한 치료 반응을 예측하는 바이오마커를 규명하고자 하였다. 방법: 현재 흡연자 및 평생 비흡연자의 폐암의 염증성 TME를 종양 및 인접한 정상으로 보이는 폐조직(Tu 및 NL; 이후 약칭)에 대한 단일세포 RNA 염기서열분석(scRNA sequencing)으로 탐색하고, 형광면역염색(IF), 면역조직화학(IHC) 및 공개 데이터셋으로 이를 검증하였다. 결과: 비흡연자의 폐에 비해 흡연자의 폐에서는 선천 면역에 관여하는 세포 집단의 비율이 증가했으며, 증가한 세포 집단은 대부분 Mϕ였고 이는 NL에서 풍부하게 나타났다. 해당 개체에서 NL에 존재하는 Mϕ의 수를 분모로 하여 계산했을 때, 흡연자의 Tu는 비흡연자의 Tu보다 Mϕ의 비율이 더 낮았다. Mϕ와 DC를 추가로 세분화한 결과, 조직 내 상주(resident) 세포 집단으로의 초기 분화를 반영하는 FCN1-mono 및 CD163-LGMN Mϕ와 mo-DC, cDC2, pDC가 Tu에서 유의하게 풍부하게 나타났다. 그중 pDC는 기능적으로 분화된 조직 상주 세포로서 흡연자와 비흡연자 간에 서로 다른 조직 분포 양상을 보였으며, 두 환자군 간 ICI에 대한 치료 반응 차이의 원인 중 하나로 추정되었다. pDC의 분포 차이는 항-LILRA4 및 항-TLR9 항체를 이용한 IHC 염색으로 추가 검증되었고, pDC는 흡연자의 TME에서 유의하게 풍부하였다. LSL-Kras G12D 마우스 모델에서 이온화 방사선 또는 시스플라틴 치료 직후 폐암 주위 또는 폐암 내에서 TLR9 발현이 유의하게 증가하는 것이 관찰되었다. TCGA-LUAD 데이터셋의 생존 분석에서 IRF4 및 TLR9와 같은 pDC 마커를 과발현하는 환자들은 연령, 성별 및 흡연 여부를 일치시킨 대조군보다 더 우수한 임상적 예후를 보였다. TLR9 발현을 기준으로 상위 25%와 하위 25% 집단 간 TMB 차이를 비교했을 때, 상위 집단에서는 5.81/Mb, 하위 집단에서는 4.36/Mb로 나타나 유의한 차이를 보였다. 결론: pDC는 비흡연자에 비해 흡연자 TME에서 두드러지게 증가하는 선천 면역 세포 집단이며, pDC의 증가는 비흡연자보다 흡연자에서 ICI에 대해 더 유리한 반응을 보이는 폐암의 요인 중 하나일 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 pDC 시그니처가 ICI에 대한 반응을 예측하는 바이오마커로 개발될 수 있으며, pDC의 수를 증가시키거나 그 활성도를 높이면 ICI 치료 예후를 개선할 수 있음을 제안한다. 인용 형식: Eun Young Kim, Yoon Jin Cha, Yong Jun Choi, Min Kyung Park, Yoon Soo Chang. 흡연자 TME에서 흔한 형질세포양 수지상세포(plasmacytoid dendritic cells; pDC)는 LUAD의 양호한 예후 및 치료 반응과 연관된다. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 4467.

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