ABSTRACT 코헤신(cohesin)은 SMC 단백질 한 쌍(Smc1 및 Smc3)을 포함하는 3량체 복합체로서, 긴 코일드 코일(long coiled coils, CC) 말단에 위치한 ATPase 도메인들이 Scc1에 의해 연결된다. 간기(interphase) 동안 코헤신은 Scc1이 SA(yeast: Scc3)로 불리는 두 개의 커다란 갈고리 모양(hook shaped) 단백질들과 및 Nipbl(Scc2)과 결합하는 것에 의존하는 방식으로 루프를 배출(extruding)하여 염색체 DNA 위상(topology)을 조직화한다. 후자의 대체가 Pds5에 의해 일어나면 Wapl이 모집되며, 이 과정은 Scc1의 N-말단 도메인(NTD)이 Smc3로부터 해리되어야 한다. Esco(Eco) 매개 Smc3 아세틸화에 의해 차단되는 경우, Pds5를 포함한 코헤신은 단지 기존의 루프를 유지하지만, DNA 복제 중에는 세 번째 운명이 발생하여, Pds5를 포함한 코헤신이 Sororin과 결합하고 자매(sister) DNA를 함께 붙잡아 두는 구조를 형성한다. Wapl이 유도하는 방출(release)과 Sororin이 이를 차단하는 메커니즘은 지금까지도 불가사의로 남아 있었다. 발견된 지 20년이 지난 지금까지, 그들의 역할에 대해 단 하나의 검증 가능한 가설도 제시되지 않았다. 여기서 AlphaFold 2(AF) 3차원 단백질 구조 예측은 Wapl, SA, Pds5 및 Scc1의 NTD 사이의 4자(사량) 복합체(quarternary complex) 형성을 제안하게 하였으며, 이때 후자는 Wapl의 C-말단 도메인(CTD) 내의 매우 보존된 열(cleft)에 인접(그리고 이어서 격리(sequestered)됨)된다. AF는 또한 SMC ATPase 도메인들의 결합에 의해 유도된 Smc3 CC의 왜곡으로 인해 Scc1이 Smc3로부터 해리되는 과정을 보여주고, Pds5에 의해 Smc3로 Esco 아세틸전달효소가 모집되는 방식, 그리고 Sororin이 Smc3/Scc1 계면(interface)에 결합함으로써 방출을 어떻게 방지하는지를 밝혀준다. 우리의 가설은 다수의 기존 돌연변이에 대한 표현형(phenotypes)을 설명하며, 고도로 검증 가능하다.

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