저산소증은 산소 및 α-케토글루타레이트 의존성 탈메틸화효소를 억제함으로써 히스톤 메틸화를 강화하여, 메틸화된 히스톤의 증가를 초래한다. 본 연구는 IMR90 사람 섬유아세포에서 종양유전자 유래 노화(oncogene-induced senescence, OIS) 동안 저산소증 유발 메틸화가 히스톤 클리핑(histone clipping)과 이종염색질(heterochromatin)의 재조직화, 즉 노화 관련 이종염색질 초점(senescence-associated heterochromatin foci, SAHF)에 미치는 영향을 규명한다. 특히, 상향식이 아닌 top-down 프로테오믹스(top-down proteomics)를 사용하여 Raf 활성화 동안 H3, H2B 및 H4에서 Cathepsin L(CTSL)에 의해 표적화되는 특이적 절단 부위를 발견하였고, H2B 및 H4에서의 새로운 부위들을 동정하였다. 저산소증은 CTSL의 활성에는 영향을 주지 않으면서 메틸화를 촉진하여 CTSL 매개 히스톤 클리핑을 상쇄한다. 저산소 조건에서의 이러한 메틸화 증가는 클리핑에 대한 보호를 제공함으로써 후성유전학적 경관을 재구성하고, ATAC-seq 분석으로 확인되듯 염색질 접근성(chromatin accessibility)에도 영향을 미친다. 이러한 통찰은 세포 노화 동안 저산소증 유발 히스톤 메틸화가 염색질이 중대한 후성유전학적 변화로부터 보호받는 데 핵심적인 역할을 한다는 점을 강조한다.

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