뇌의 철 수준 조절 장애는 기능적 이상을 유발하고 뉴런을 손상시킨다. 헤프시딘(펩타이드 호르몬)은 페로포틴(FPN, 현재까지 알려진 유일한 철 수출체)을 내재화 및 리소좀 분해를 유도함으로써 세포 내 철 수준을 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다. 우리는 뇌허혈 후 3시간(Middle cerebral artery occlusion, MCAO)째에 허혈성 반구 피질에서 유의하고 빠른 철 유입이 관찰되었으며, 이는 MCAO 후 4일째까지 유지되었다. 또한 우리는 MCAO 후 3시간만에도 뇌에서 헤프시딘 발현이 증가함을 확인했는데, 주로 성상교세포에서 나타났고, MCAO 후 6시간부터는 혈청에서 헤프시딘이 유의하게 축적되었으며, 이러한 유도는 각각 1일 및 7일 동안 지속되었다. 전형적인 danger-associated molecular pattern인 high mobility group box 1(HMGB1)은 일과성 MCAO 이후 현저하게 축적되며, 그 친염증 효과를 통해 손상 악화에 중요한 역할을 한다. 본 연구에서 우리는 재조합 HMGB1 처리로 성상교세포가 TLR4 및 CXCR4 의존적 방식으로 헤프시딘 발현을 유도하도록 자극됨을 입증하였다. 또한, 헤프시딘 매개 세포 내 철 축적은 N-methyl-D-aspartate(NMDA) 처리 배지 조건의 성상교세포를 이용한 실험 및 헤프시딘을 포함하는 성상교세포 조건배지를 처리한 일차 대뇌피질 뉴런을 이용한 실험으로 확인하였다. 더 나아가, HMGB1에 의해 매개된 국소 헤프시딘 상향 조절과 그에 이은 국소 철 유입은 허혈 후 뇌에서 페롭토시스를 유발하는 것으로 나타났으며, 이는 비강 내로 투여한 HMGB1 A box 또는 항-HMGB1 항체를 이용한 HMGB1의 기능적 차단에 의해 억제되었다. 이러한 결과는 HMGB1이 성상교세포에서 헤프시딘을 상향 조절함으로써 페롭토시스 유도인자로 작용하여, 허혈 후 뇌에서 급성 손상을 악화시킨다는 점을 보여준다.

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