HMGB1은 대표적인 손상관련 분자패턴(danger-associated molecular pattern, DAMP) 분자로서 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타(Aβ)와 함께 동위치(co-localizes)하는 것으로 알려져 있다. HMGB1의 수준은 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid)에서 유의하게 더 높다. 그러나 알츠하이머병의 병리와 관련하여 HMGB1의 세포 및 세포하 분포는 아직 자세히 연구되지 않았다. 이에 본 연구에서는 Tg-APP/PS1 마우스의 뇌 조직 균질액(전전두피질 및 선조체)과 혈청에서 HMGB1 단백질 수준이 서로 다른지, 또한 해당 뇌 영역에서 HMGB1의 세포 내 및 세포하 국소화가 달라지는지를 조사하였다. 총 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형(wildtype) 마우스에서 3.5 M의 젊은 마우스에 비해 전전두피질에서 증가했으나, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서는 7.5 M에서 연령이 일치한 야생형 마우스와 비교하여 총 HMGB1 수준이 유의하게 낮았다. 반대로, 총 혈청 HMGB1 수준은 7.5 M의 고령 야생형 마우스와 7.5 M의 Tg-APP/PS1 마우스에서 모두 증가하였다. 추가 분석 결과, Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 핵(nuclear) HMGB1 수준은 연령이 일치한 야생형 대조군에 비해 유의하게 감소하였고, 세포질(cytosolic) HMGB1 수준 또한 유의하게 감소하였다. 삼중 형광 면역조직화학 분석(triple-fluorescence immunohistochemical analysis)에서는 9.5 M Tg-APP/PS1 마우스의 전전두피질에서 대부분의 뉴런과 미세아교세포(microglia)에서 HMGB1이 세포질 내 고리(ring) 형태로 관찰되어, 핵 HMGB1이 노화 및 Tg-APP/PS1 마우스에서 감소함을 시사하였다. 이러한 관찰과 일관되게, 일차 피질 뉴런(primary cortical neuron) 및 일차 미세아교세포 배양(primary microglial cultures) 모두에서 Aβ 처리 시 배지 내 HMGB1 분비가 Aβ 농도 의존적으로 증가하였다. 본 연구 결과는 Tg-APP/PS1 마우스 뇌에서 핵 HMGB1이 뉴런과 미세아교세포 모두에서 핵으로부터 세포질로 전위(translocated)될 수 있으며, 이후 세포외로 분비될 수 있음을 시사한다.

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