유도는 중성구가 뇌 실질로 이동하기 전에 순환 중성구에서 시작되었으며, 온전한 형태 또는 용해된 형태로 검출되었다. 고이동성 그룹 박스 1(High mobility group box 1, HMGB1)은 DAMP(danger associated molecular pattern) 분자로서, 영구적 MCAO 이후 혈청에 대량 축적되며 뇌 실질 및 말초 혈액에서 중성구의 CitH3 유도에 있어 결정적인 역할을 한다. HMGB1의 모든 티올(all-thiol)형과 디설파이드(disulfide)형 모두 각각의 수용체인 CXCR4와 TLR4를 통해 CitH3를 유도하였다. 특히 HMGB1은 NETosis를 유도할 뿐 아니라, 분비(배출)된 NETs의 일부로 포함되었으며, NETosis 매개 신경세포 사멸에 기여하였다. 따라서 신경세포 사멸과 NETosis 사이에 악순환이 존재하며, HMGB1이 이 악순환으로부터 발현되는 해로운 영향을 매개한다는 것으로 보인다. MCAO 동물에서 PAD 억제제로 NETosis를 억제하였을 때, 지연된 면역세포 침윤이 현저히 억제되었고 혈관의 손상이 유의하게 완화되었다. 본 연구는 HMGB1을 매개자로 포함하는 NETosis가 허혈성 뇌에서 염증의 악화와 그에 이은 후속 손상을 유발함을 보여준다.

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