823 배경: 방광내 보조요법인 Bacillus Calmette-Guérin(BCG)은 고위험 비근육침윤성 방광암(NMIBC)에 대한 핵심 치료로 남아 있다. 그러나 적절한 BCG 치료 후에도 최대 40%의 환자에서 재발 또는 진행이 나타난다. BCG 비반응성의 분자적 결정인자를 파악하는 것은 환자 계층화를 위한 필수 요소이며, 대안적인 방광내 면역치료의 개발에도 중요하다. 본 연구는 단일세포 및 벌크 전사체 분석을 사용하여 BCG 비반응성의 종양 면역 미세환경 특징을 규명하고, 독립적인 다기관 데이터셋에서 이를 검증하고자 하였다. 방법: 고위험 NMIBC 환자 10명(BCG 반응군 5명, BCG 비반응군 5명)의 치료 전 종양을 대상으로 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)을 시행하였다. 비지도 클러스터링과 세포 유형 주석을 수행하여 서로 다른 종양 미세환경 세포 집단을 확인하였다. 집단 간 핵심 기능 차이를 탐색하기 위해 차등 경로 및 유전자 집합 농축 분석을 사용하였다. scRNA-seq로부터 도출된 전사체 모듈을 기관 내 마이크로어레이 코호트(YUHS, n = 54)와 여러 외부 코호트(CBNUH, LEED, UROMOL, BRS; 총 > 350명)에서 유전자 집합 농축, 비혼합화(deconvolution), 생존 분석을 통해 검증하였다. 결과: 13개의 주요 세포 집단이 확인되었다. BCG 비반응성 종양은 노화(senescence) 유사 특징을 보이는 GZMK ⁺ CD8⁺ T 세포의 비율 증가(상승된 GZMK, CXCR4, 감소된 GZMB, CXCL13)와 증식 활성 감소를 보였다. 플라스마세이토이드 수지상세포는 현저하게 감소하였고, 이에 동반하여 인터페론 신호 및 상피 항원 제시 경로가 억제되었다. scRNA-seq에서 도출된 인터페론 및 항원 제시 모듈은 YUHS 마이크로어레이 데이터 및 외부 검증 코호트들 모두에서 일관되게 재현되었으며, 모듈의 높은 활성은 무재발 생존을 유의하게 층화하였다(HR = 0.45, p < 0.01). 결론: BCG 비반응성 NMIBC는 기능이 저하된 GZMK ⁺ CD8⁺ T 세포, 수지상세포의 고갈, 결함이 있는 상피 항원 제시를 특징으로 하는 ‘면역 노화(immune senescence)’ 종양 미세환경을 나타낸다. 이러한 특징의 다기관 전사체 데이터셋 전반에서의 재현성은 BCG 반응 예측을 위한 잠재적 바이오마커 및 새로운 방광내 면역치료 전략 개발을 위한 번역적 가치가 있음을 시사한다.

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